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1、氧化应激与缺血性脑血管疾病,聂志余上海同济大学附属同济医院,缺血性脑血管疾病年发生率不断上升,0,2,10,8,4,6,-4,-2,Dong Zhao et al.Stroke 2008;39:1668-1674.,1984 1993,1994 2004,卒中,缺血性卒中,出血性卒中,卒中发病率年增加值,1.2,3.5,4.3,1.0,-1.8,-3.2,动脉粥样硬化占所有卒中60%,Rodica E. Stroke. 2009;40:1032-1037.,微栓子主要来源：颈内动脉起始部的动脉粥样硬化斑块及其发生溃疡时附壁血栓的碎屑,TIA病因与动脉粥样硬化密切相关,Marc Fisher.
2、Am J Manag Care. 2008;14:S204-S211.,TIA血管狭窄者占85%，狭窄程度70%的占35%狭窄部位有粥样斑块占狭窄动脉的73.5%频发TIA患者血管多为重度狭窄(76%)，且多数有粥样硬化斑块。,1. 微栓子栓塞(Fisher, 1954),2.颅内、外动脉狭窄或慢性闭塞,3.血液成分改变,动脉粥样硬化缺血性脑血管病主要原因,缺血性卒中,TIA,Rodica E. Stroke. 2009;40:1032-1037.,Marc Fisher. Am J Manag Care. 2008;14:S204-S211.,缺血性血管疾病降脂治疗临床循证众多,单纯调脂治疗
3、,Circulation 2008; 117:560-8.,常规治疗结果难以令人满意,降脂达标患者中仍有70% 发生血管事件剩留血管风险,Atherosclerosis 2009.04.002. Circulation 2008;117:560-8.,降脂达标患者发生血管事件比例,70%,30%,发生事件,未发生事件,动脉粥样硬化血脂学说无法解释的现象,LDL-R缺乏FH患者或动物模型， LDL无法被巨噬细胞摄取 但该群体动脉粥样硬化发病率约为100%,?,FH：家族性纯合子型高胆固醇血症,动脉粥样硬化血脂学说无法解释的现象,研究表明，高浓度天然LDL与巨噬细胞孵育并不能使细胞内大量脂质堆积诱
4、发泡沫细胞形成。这是由于LDL通过LDLR进入细胞后水解产生的游离胆固醇可介导负反馈机制，抑制细胞内胆固醇吸收。,动脉粥样硬化患者中 合并高胆固醇血症：40%,?,动脉粥样硬化血脂学说无法解释的现象,传统风险因素并不能完全解释超出的风险，而其他的非传统风险因素可能发挥了更重要的作用!,Paul Holvoet. Future Lipidol. 2008; 3(6): 637-649.,传统风险因素并不足以解释心血管风险的增加,A,非传统风险因素揭示心血管风险未解之谜,慢性炎症,Paul Holvoet. Future Lipidol. 2008; 3(6): 637-649.,氧化应激,氧化应
5、激,氧化应激：机体在遭受各种有害刺激时，自由基的产生和抗氧化防御之间严重失衡，导致活性氧在机体或细胞内蓄积而引起的细胞毒性，从而导致组织损伤的过程。,氧化应激的检测指标,Am J Cardiol 2008;101suppl:34D 42D Journal of the American College of Cardiology, 2003: 41(3): 360-370. 3. 杨永宗. IAS中国行-2006: 动脉粥样硬化病理生理学研究百年回顾.,氧化低密度脂蛋白（ox-LDL） 磷脂酶A2（PLA2） 髓过氧化物酶（MPO） 丙二醛（MDA） 过氧化氢脂质 F(2)-异前列烷,动脉粥样
6、硬化与ox-LDL,N Engl J Med 1997;337:365-72.,动脉粥样硬化的发生： 与原型LDL (Native LDL)通过巨噬细胞 LDL-R的摄取无明显相关关系 与氧化修饰LDL(ox-LDL)通过清道夫受体(SR-A)途径的摄取呈明显正相关,O2- O2-,多不饱和脂肪酸 双链断裂,ApoB,氧化,共轭双烯,修改LDL表面结构,交联,LDL表层,什么是ox-LDL?,LDL不再被LDL-R识别 转而被SR-AI受体识别,J. Clin. Invest 1991; 88:1785-1792.,Native LDL,ox-LDL,结合慢,结合快,氧化应激,Cu2+,Fe2
7、+,氧化酶催化,内皮细胞,平滑肌细胞,单核细胞,产生,LDL-R,SR-A,表达减少 功能下调,表达增加 功能上调,巨噬细胞,吸烟 运动 饮食 药物 血压,Nature Medicine 2002; 8:1211-7,原型LDL与ox-LDL对巨噬细胞作用的比较,ox-LDL在动脉粥样硬化的危害作用,ox-LDL与颈动脉粥样硬化正相关,402.2,ox-LDL抗体浓度（Mu/ml）,逾5000名健康中年女性评估其早期颈动脉粥样病变与传统危险因素及非传统危险因素（ox-LDL抗体）的关联，其中310名接受颈部IMT检测。 经多变量分析， ox-LDL抗体对于颈动脉斑块的风险比为2.9。,276.
8、6,IMT1.2mm,Stroke. 2001;32:1953-1959.,P0.01,IMT：颈动脉内中膜厚度,ox-LDL是血管事件的预测因子,不同ox-LDL值,相对风险比,ox-LDL高组心脑血管事件的风险是ox-LDL低组风险的4.25倍 （已调整传统风险因素后）,Circulation. 2005;112:651-657,一项前瞻性、病例对照研究，探索ox-LDL与无心血管及糖尿病病史人群中发生心脑血管事件风险的关系，平均随访5.6年。,易损斑块的破裂导致心脑血管事件,70%-80%的心脑血管事件是易损斑块破裂基础上血栓形成而导致,J Am Coll Cardiol 2003;41
9、:15S-22S.,Muller,1994 “易损斑块”,易损斑块,一小一厚两多两少 脂核小，纤维帽厚 胶原纤维多，平滑肌细胞多 基质金属蛋白酶少 巨噬细胞、泡沫细胞少,稳定斑块,Circulation 1995; 91: 2844-2850.,一大一薄两少两多 脂核大，纤维帽薄 胶原纤维少，平滑肌细胞少 基质金属蛋白酶多 巨噬细胞、泡沫细胞多,导致斑块破裂的因素,斑块破裂,外 因 （各种危险因子）,内 因 （斑块结构、生化因素）,内因决定 能否破裂,外因决定 何时破裂,中华老年心脑血管病杂志 2000;2:207-209.,影响斑块稳定性的外在因素,Am J Cardiol 1997;79:
10、17. N Engl J Med 1995;332:1198. N Engl J Med 1995;332:481.,ox-LDL与传统风险因素正相关,Holvoet P. Atherosclerosis. 2007; 194:245-252.,根据各风险因素级别不同，oxLDL水平(mg/dl)不同, MMPs是由巨噬细胞、平滑肌细胞、泡沫细胞、单核细胞等产生的一个含锌的酶家族，目前发现有23个成员 功能:特异性与细胞外基质相结合，降解细胞外基质（如斑块纤维帽） 分类: 胶原酶(CollagenASes) MMP1 基质溶解素(Stromelysins) MMP 明胶酶(GelatinASe
11、s) MMP2, MMP9 膜性酶(Membrane type MMP) MT-MMP1,Circ Res 2002;90:251-262.,MMPs是导致斑块破裂的核心因素,Libby P. Circulation 1995;91:2844-2850.,+,+,+,+,+,合 成,降 解,脂 核,IL-1 TNF- MCP-1 M-CSF,纤维帽,IFN-,CD-40L,MMPs,组织因子 凝血,Mf,TC,平滑肌 细胞,胶原,弹性纤维,+,MMPs是调节基质代谢与斑块纤维帽 稳定性的关键因素,纤维素,易损斑块中MMPs明显升高,P=0.0036,颈动脉内膜剥脱标本中，组织学检测发现：易损斑
12、块中MMPs明显高于稳定斑块,Circulation 2004;110:337-343.,14.7,20.8,0,5,10,15,20,25,稳定斑块,易损斑块,MMPs浓度（ng/g）,Circulation 2003;108:2041-2048.,ROS：reactive oxygen species，活性氧簇,MMP水平和活性主要受4个因素的调控,ox-LDL诱导MMPs的表达,将人冠状动脉内皮细胞分别与浓度分别为10，20，40和80 ug/ml的ox-LDL 共同孵育24小时，检测MMP1和MMP3蛋白表达的变化。结论：ox-LDL诱导人冠状动脉内皮细胞MMPs的表达，并呈浓度依赖性
13、。,ox-LDL 10 g/mL,对照,ox-LDL 20 g/mL,ox-LDL 40 g/mL,ox-LDL 80 g/mL,ox-LDL 10 g/mL,对照,ox-LDL 20 g/mL,ox-LDL 40 g/mL,ox-LDL 80 g/mL,*,*,*p0.01,*p0.01,Circulation 2003;107:612-617.,ox-LDL诱导TNF-、IL-1的表达与释放,4,Arterioscler Thromb VASc Biol 1996;16:1573-9.,TNF-的表达,TNF-的释放,ox-LDL诱导,将单核/巨噬细胞分别与不同浓度的LDL或ox-LDL共
14、同孵育48小时，检测TNF-的表达情况,LDL诱导,J Cell Biochem 2003;88:836-47.,平滑肌细胞与不同浓度 ox-LDL共同孵育。 ox-LDL对IL-1释放的诱导作用呈时间与 剂量依赖性。,TNF-，IL-1诱导MMP表达，促进MMP激活,Circ Res 1994;75:181-189.,MMP表达,对照 TNF IL1,3,1,0,2,Pro-MMP-2,Activated MMP-2,将平滑肌细胞分别加用TNF和IL-1刺激，共培养48h后检测MMP 的表达水平。, P 0.05,氧化应激是调控MMPs的主要因素,Uno M, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003;74(3):312-6.,Ox-LDL（ng/g LDL）,0.8,0.6,0.4,0.2,0,55,55-70,70,年龄（岁）, P 0.05,对照组,卒中组,卒中患者血浆ox-LDL水平显著增高,氧化应激指标PLA2、炎症指标hs-CRP 与卒中复发及死亡事件密切相关,Mitchell S. V. Elkind. Arch Intern Med. 2006;166:2073-2080.,评价467例首发缺血性卒中患者血浆脂蛋白相关磷脂酶A2（PLA2） 以及hs-CRP水平,
