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1、新型磷结合剂纠正透析患者磷代谢紊乱的新进展苗里宁吉林大学白求恩第二医院肾病内科 高磷血症是CKD，尤其是终末期肾脏病（ ESRD）患者的常见并发症，可见于80% 的透析患者。众所周知，终末期肾病患者普遍存在高磷血症,而且高磷血症可引起甲状旁腺功能亢进和骨营养不良。近来研究发现高磷血症尚可诱发软组织和血管钙化,是ESRD 患者死亡率及心血管疾病发生率增高的重要因素。现在普遍认识到调节合理的磷代谢是减少心血管并发症、提高透析患者生活质量、降低病残率和死亡率的关键。目前高磷血症的治疗主要包括饮食限磷、透析治疗、磷结合剂的应用及必要时甲状旁腺的切除。首先应该限制饮食中磷的摄入，但是过于严格的限制又会造
2、成营养不良,对于透析患者则尤为明显。充分的透析治疗可以清除体内多余的磷,然而当前广泛推行的每周3次,每次4 h 的血液透析方式常常不足以清除体内多余的磷。有90% 95% 的终末期肾病患者需要服用磷结合剂治疗高磷血症。传统的磷结合剂多为含铝、含钙或含镁的复合物,临床应用副作用较多。多年来人们一直在寻找既可降低血磷、又不引起明显高钙血症和致钙磷乘积增高的更为安全有效、副作用少的磷结合剂。1998年新型非铝非钙磷结合剂司维拉姆( Sevelamer)获美国FDA批准上市，新近推出的碳酸镧是另一非铝非钙的磷结合剂，动物实验证明司维拉姆和碳酸镧可有效降低血磷,且很少引起高钙血症及钙磷乘积增高，临床研究
3、显示两者对高磷血症有很好的防治作用，副作用少，较传统磷结合剂明显为优。1.盐酸司维拉姆 (sevelamer hydrochloride)盐酸司维拉姆是阳离子聚合物,它所携带的多个胺基可在小肠内质子化而带正电荷，通过离子交换和氢键与小肠中的磷酸根结合。在 pH7.0时，与磷酸根的结合作用最佳，在体外每克可结合2.6 mmol磷酸根。当小肠内 pH大于 7时，因为质子化的盐酸司维拉姆转化成了不带电荷的原形，与磷酸盐的结合能力明显下降。研究发现，健康受试者连续口服本品5d后血清磷水平和尿中磷排泄显著减少，提示可与食物中的磷结合后从粪便排出。盐酸司维拉姆降低血清磷浓度的同时，还可使血清钙浓度、总胆固
4、醇浓度和低密度脂蛋白胆固醇浓度显著降低，而甘油三酯、高密度脂蛋白和血白蛋白则没有改变。对胆固醇的作用是其与胆汁酸结合的结果。同位素标记本品后的健康受试者试验表明，本品口服后不吸收，几乎 100 %以粪便排泄。盐酸司维拉姆是新颖的磷酸根结合剂，不含钙和铝是其突出的优点，可有效地使没有透析的慢性肾衰患者血清磷酸水平降低。它可作为钙盐的合理替代品，用于肾功能衰竭晚期患者高磷血症的治疗。也可利用其与骨化三醇结合的特点，控制患者体内的甲状旁腺素水平和代谢性骨病，而不会引起高钙血症或铝中毒。Koiwa 等进行了一项为期12周的随机开放性标识的临床试验，将盐酸司维拉姆和碳酸钙用于86名血液透析患者，所有的患
5、者前4周每天口服碳酸钙3.0g，中间4周改为每天口服盐酸司维拉姆3.0g，后4周时将86名患者随机分成3组，A组：盐酸司维拉姆 3.0 g/d；B组：盐酸司维拉姆3.0 g/d 和碳酸钙3.0 g/d ；C组：碳酸钙3.0g/d。结果有 34名患者出现盐酸司维拉姆的不良反应，其中24名患者退出试验，而且A 组有 13 名患者退出。B组患者血清磷水平较A 组和C组明显下降， A组和C组血清磷水平则相似，可见盐酸司维拉姆和碳酸钙联合应用在降低血清磷水平方面具有累加效应，而且耐受性和医从性较好。Hideki 等对56名终末期肾病维持性血透患者应用盐酸司维拉姆和/或碳酸钙治疗高磷血症进行回顾性研究发现
6、，联合应用盐酸司维拉姆和碳酸钙治疗者血清磷水平和钙磷乘积比单独应用盐酸司维拉姆治疗者降低更明显。但是联合应用盐酸司维拉姆和碳酸钙治疗与单独应用盐酸司维拉姆治疗均会显著增加血清中PTH 水平，而且单独应用盐酸司维拉姆可使PTH水平增加更明显，故在应用盐酸司维拉姆治疗期间有必要监测血清中PTH水平，并且可通过联合应用碳酸钙来预防血清中PTH水平过度增加。盐酸司维拉姆不仅能有效地控制血清磷水平，而且还可以改善血脂异常，不增加冠状动脉和主动脉钙化的发生率，又不引起体内蓄积，是一种较理想的磷结合剂。虽然盐酸司维拉姆在治疗高磷血症上是一个重大的进步，但仍然不是一种理想的磷结合剂，它的缺点主要表现在以下几点
7、：药物的使用剂量大，价格较高，严重的影响了患者用药的依从性；盐酸司维拉姆在pH7 时药效最佳， pH值较低时，其结合磷酸盐的潜能显著减低，而在体内司维拉姆与磷的结合主要发生在胃和近端小肠；研究表明大剂量的盐酸司维拉姆能显著降低脂溶性维生素A 、D 、E、K 的吸收。司维拉姆常出现患者不能耐受的胃肠道反应，如恶心、腹泻、胃肠胀气、便泌和消化不良等。有报道称盐酸司维拉姆轻度降低血碳酸氢盐浓度并可能导致骨骼中的钙磷进一步释放，与其结构中含盐酸有关，而长期影响仍需进一步观察。此外，盐酸司维拉姆还可能影响脂溶性维生素的吸收，从而使其应用受到一定的限制。2.碳酸镧(Lanthanum Carbonate)
8、碳酸镧于2005年获FDA批准上市。镧是自然界中的稀有金属之一，其三价阳离子化合物与磷有很强的亲和力，与铝盐的结合力相似。碳酸镧与磷结合的最佳pH范围是35,在pH 为17范围内仍具有较高的磷结合能力。摄入的镧主要经胆系从肠道排泻。健康志愿者口服碳酸镧3g/d ，尿中排泄量仅为0.61.0ug/d(0.00003%)，这一切都提示镧的排泄并不依赖于肾功能。Finn等进行了一项为期 2年的大规模临床试验，旨在研究与常规的磷结合剂相比碳酸镧的安全性和有效性。结果发现服用碳酸镧最常见的不良事件是胃肠道反应，其中恶心、呕吐和腹泻的发生率分别为37%、27% 和24%,而服用常规的磷结合剂出现恶心、呕吐
9、和腹泻的发生率分别为29%、22%和24%。另外，应用碳酸镧者出现高钙血症的发生率为4.3%，而应用常规磷结合剂者为8.4%。还发现碳酸镧无肝脏毒性，不抑制促红细胞生成素，并且无中枢神经系统毒性。碳酸镧和常规磷结合剂在控制血清磷方面疗效相似，但是碳酸镧组血清钙较低，且血清 PTH水平控制在 K/DOQI建议的范围内。可见，碳酸镧是治疗ESRD患者高磷血症的新的选择。碳酸镧被认为是目前已上市的最具竞争力的磷结合剂。镧系自然界的稀有金属之一，其3价阳离子化合物与磷有很强的亲和力，因此被认为是在治疗慢性肾功能不全高磷血症中很有潜力的一种元素，尤其适用于透析的患者。镧与磷结合后形成不溶性的不易被消化道
10、吸收的镧盐，水溶性极低，与铝剂相比，碳酸镧在胃肠道几无吸收，在体内组织中积聚也很少。实验表明吸收的镧80%通过胆汁排泄，13% 直接经肠壁排泄进入肠道，Hutchison 等对800例维持血液透析合并高磷血症的患者给予不同剂量的碳酸镧或碳酸钙25周，主要观察目的为血磷1.8mmol/L及其能否维持6个月以上或更久，同时监测PTH、血钙及钙磷乘积，结果发现碳酸镧组比碳酸钙组降低钙磷乘积更明显，在5个月的维持治疗期间，碳酸镧组PTH平均降低5.0%，仅0.4% 发生高钙血症，而碳酸钙组PTH升高15.0%，20.2%出现高钙血症，此实验说明碳酸镧治疗的耐受性、安全性比碳酸钙更好。在一项评估碳酸镧和
11、碳酸钙对ESRD透析患者肾性骨病疗效的实验中，经过1年的治疗，发现碳酸镧组低转化骨病的患者71%达到正常标准，碳酸钙组42% 患者达到此水平。Al-Baaj等为评估碳酸镧控制血液透析者和连续性腹膜透析者血清磷的能力进行了一项短期的、双盲的、安慰剂对照的临床研究,该研究由3 阶段组成,洗脱期(2周) ,开放性标识、剂量滴定期(4 周) 和双盲、安慰剂对照期 (4周)。 59名ESRD 患者在洗脱期后均服用元素镧每天375 mg ，将元素镧滴定至可以将血清磷水平控制在1.31.8 mmol/L 范围的维持剂量(最多2250mg)。剂量滴定期后随机分成2组,镧维持剂量组(17名)和安慰剂组(19名)
12、,观察4周。结果发现镧治疗组有64.7%的患者血清磷控制在1.8mmol/L 以下,而对照组仅有 21.4%。此外还发现对照组血清中PTH 水平和钙磷乘积均较镧治疗组高。不良反应主要有恶心、呕吐等胃肠道反应，饭后服用或饭时同服会有所减轻。需要注意碳酸镧与氟喹诺酮类等药物合用时，在肠道内易形成螯合物而影响药物吸收。另外，碳酸镧的价格仍然较高，普通人群难以接受，这是它推广的重要障碍。其他药物如聚苯乙烯磺酸镧、镁盐、烟酸、考来替兰等也具有一定的临床应用潜力，将来可能用于高磷血症的治疗。临床实际中高磷血症常合并其他疾病，使用磷酸盐结合剂时应从患者实际出发，权衡利弊，选择适当的药物，以期获得最佳治疗效果和最小的副作用。综上所述,新型非钙非铝磷结合剂司维拉姆与碳酸镧可以安全有效地降低血磷和钙磷乘积,较少发生高钙血症,可替代含钙或铝的磷结合剂治疗尿毒症所致高磷血症、特别是长期血透的病人。应当指出,目前对这两种非钙非铝新型磷结合剂的临床观察时间不长,且价格皆较高,其长期效果仍需继续临床观察。
