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1、肿瘤的分子靶向治疗,楼 海 舟 浙江大学附属邵逸夫医院肿瘤内科,一，分子靶向药物与肿瘤相关概论：,靶向药物的优点,对肿瘤细胞的选择性杀伤作用 具有更高的疗效 对肿瘤相关分子靶点的特异性作用 对耐药性细胞的杀伤作用,传统化疗的缺点,对肿瘤细胞的非特异性杀伤 肿瘤细胞的耐药 疗效提高不明显 对某些类型肿瘤的治疗力不从心 毒副反应明显,靶向药物与化疗药物的协同作用,以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞 杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞 清除微小残留病,从分子水平对疾病的重新认识 不断提高的诊断技术和不断积累的临床实践 将来的肿瘤治疗模式：以分子生物学诊断为基础的综合性靶向治疗,对疾病
2、的进一步认识: 分子生物学的创立引起肿瘤治疗模式的变化,肿瘤部位（实体）,肿瘤组织,分子生物学,肿瘤的基因类型,The Angiogenesis Hypothesis,1-2 mm,Small tumorNonvascular“Dormant”,Larger tumorVascularMetastatic potential,Tumor Cell,Soluble Factors VEGF PDGF FGF Etc.,Growth Factors EGF COX2 Etc.,HIF1a,R,ECM,Integrins,MMPs,Regulation of Angiogenesis,Adapted
3、 from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:120725,新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色,恶变前期,恶性肿瘤,肿瘤生长,血管侵袭,微转移处于 休眠状态,明显的转移,(肿瘤无血管),(血管新生开始),(肿瘤形成血管),(肿瘤细胞进入血管内),(远道种植),(再次形成新生血管),新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程,Tumour angiogenesis,Tumour,4. Appearance of new tumour vasculature,1. Secretion of angiogenic factors,3. Endothe
4、lial cell proliferation and migration,2. Proteolytic destruction of extracellular matrix,Sprouting capillary,各种靶向治疗药物在中国的上市时间,2000,2001,2002,2003,2004,2005,2006,2007,美罗华 MabThera,希罗达 Xeloda,赫赛汀 Herceptin,格列卫 Glivec,易瑞沙 Iressa,特罗凯 Tarceva,爱必妥 Erbitux,恩度Endostatin,Avastin,Molecular-targeted agents und
5、er investigation in lung cancer,Phase I,Phase II,Phase III,Approved,Gefitinib,Tarceva,AZD2171,Bortezomib,Vandetanib,Motesanib,Sorafenib,Avastin,Matuzumab,Cetuximab,Bexarotene,Imatinib,AZD6244,Tipifarnib,Talabostat,PF-3512676,Celecoxib,Sunitinib,AS1404,VEGF TRAP,Lapatinib,RAD001,CP-751871,ABT-751,Vat
6、alanib,Panitumumab,Angiogenesis inhibitors,EGFR/HER inhibitors,Other molecular-targeted therapies,HKI-272,肿瘤治疗中新的细胞/分子靶向及药物,TP(胸腺嘧啶核苷磷酸化酶)激活 希罗达(Xeloda, Capecitabine) 抗血管生成抑制剂 endostatin，沙利度胺 抗血管生成RNA构成酶 (Angiozyme) 抗体： bevacizumab (Avastin)，IMC-1121b VEGF酪氨酸激酶抑制剂： vatalanib,，ZD6474，CP-547，632， SU66
7、68，SU011248 EGFR抑制剂 抗体： cetuximab (Erbitux)，ABX-EGF 酪氨酸激酶抑制剂： geftinib(Iressa)，erlotinib(Tarceva)，EKB-569，PD169414 法尼基转移酶抑制剂 L-778，123，R115777,Anti- HER2/neu 赫赛汀(Herceptin)基质金属蛋白酶抑制剂蛋白酶体抑制剂Bortezomib(Velcade ) Anti-CD 20 美罗华(Rituxan)PDGF-R抑制剂 格列卫 (Glivec)SRC激酶抑制剂 Aurora 激酶抑制剂 MEK (信号传导)抑制剂 CI-1040,靶
8、向药物的分类,1、抗体免疫偶联物 由抗体和特异的效应分子连接形成 作用靶点分化抗原癌胚胎性抗原 偶联物的种类化疗药物放射性核素毒素,单克隆抗体及其偶联技术以单抗介导的靶向性抗肿瘤药物正成为肿瘤生物治疗产业化开发的热点。1997年美国上市的利妥昔单抗（rituximab）为重组嵌合抗CD20单克隆抗体，用于治疗淋巴瘤，标志着单抗已进入临床应用阶段。,单克隆抗体的性质,鼠源性抗体：应用于人体后会产生强烈的HAMA反应，限制了鼠源抗体的临床应用 嵌合抗体：为鼠源抗体的可变区与人源抗体恒定区融合构成，完全保留了鼠源抗体的亲和力，同时去除了产生免疫原性的主要片段Fc，并增强了抗体Fc段的效应功能。 人源
9、化抗体:利用点突变技术将鼠源抗体中决定抗体特异性的高变区或互补决定簇区移入人源抗体的框架区，构建成人源化抗体 全人源抗体：利用人源抗体库、转基因鼠及利用抗体工程技术去除导致T细胞反应的肽段等技术制备的全人抗体，100%为人源序列,单克隆抗体的性质,鼠源性单抗“momab”,人源性单抗“zumab” Bevacizumab Trastuzumab Nimotuzumab,人鼠嵌合单抗 “ximab” Cetuximab,全人源单抗 “ tumumab ” Panitumumab (Vectibix) EGFR IgG2单抗,靶向药物的分类,2、封闭类抗体药物 作用机理应用抗体特异的封闭在肿瘤发生
10、过程中起重要作用的蛋白使肿瘤细胞凋亡或生长抑制 作用靶点可溶性蛋白膜蛋白可溶性因子功能性蛋白 代表性药物：AVASTIN；爱必妥,靶向药物的分类,3、作用于信号传导类药物 作用机理通过阻断肿瘤细胞内与肿瘤发生有关的信号传导途径，抑制肿瘤细胞的生长 作用靶点蛋白酪氨酸激酶蛋白激酶C丝裂原活化蛋白激酶核转录因子NF-B 代表药物：格列卫，吉菲替尼；厄罗替尼；范德他尼。,靶向药物的分类,4、效应子杀伤类药物 作用机理这类药物含有抗体的Fc片断，在与肿瘤细胞特异结合后，由Fc介导CDC、ADCC作用以及巨噬细胞吞噬作用 作用靶点细胞表面的分化抗原,靶向药物的分类,5、抗独特性疫苗类抗体药物 作用机理该
11、药物即是可以与特定抗原特异结合的抗体，又是可以诱导机体产生抗抗体的抗原 作用靶点CEA神经节苷酯GD3或GD2,6, 纳米技术改造的药物,靶向药物的分类,二，临床常用的几种靶向药物在肿瘤治疗中的应用,1, Rituximab抗CD20单克隆抗体（美罗华）在恶性淋巴瘤中的应用,可与CD20特异结 合的鼠源可变区,人源恒定区,人源IgG1的Fc片断,单克隆抗体技术的基本原理,单抗的制备 先获得能合成专一性抗体的单克隆B淋巴细胞，应用细胞杂交技术与骨髓瘤细胞合二为一。 这种杂种细胞既具有B淋巴细胞合成专一抗体的特性，也有骨髓瘤细胞能在体外培养增殖永存的特性。 杂交瘤细胞就能在细胞培养中产生大量单一类
12、型的高纯度“单克隆抗体” 。,Rituximab的作用机制,利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，该抗体与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合。此抗原位于前B和成熟B淋巴细胞。该抗原表达于95%以上的B淋巴细胞型的非何杰氏淋巴瘤。 ADCC激活细胞毒T细胞，引起T细胞释放穿孔素，或通过Fas途径传导死亡信号引起细胞死亡 CDC抗体IgG的Fc片断可以通过经典途径激活补体，在细胞表面形成孔道，导致细胞死亡 与具有Fc受体的巨噬细胞结合，引起吞噬或调亡作用,用法,推荐剂量为每平方米体表面积375 mg，静脉给入，并适合门诊用药。滴注本药60分钟前可给予止痛药(如对乙酰氨基酚)和抗过敏药(如盐酸苯海
13、拉明)。 推荐首次滴入速度为50 mg/hr，随后可每30分钟增加50 mg/hr，最大可达400 mg/hr。 如果发生过敏反应或与输液有关的反应，应暂时减慢或停止输入。如病人的症状改善，则可将输入速度提高一半。随后的输入速度开始可为100 mg/hr，每30分钟增加100 mg/hr，最大可达到400 mg/hr。配置好的输注液不应静脉推注或快速滴注。,注意事项,在与本药治疗的相关症候中，曾发生过暂时性低血压和支气管痉挛。以前曾患有肺部疾病的病人发生支气管痉挛的危险性可能会增高。此时应当暂时停止使用本药滴注，并给予抗过敏药，或必要时静脉输入生理盐水或支气管扩张药，症状均可减轻。 由于在本药
14、输入中可能发生暂时性低血压，所以需考虑在输入本药前12小时及输入过程中停止抗高血压药治疗，对有心脏病病史的病人(如心绞痛，心律不齐或心衰)应密切监护。,Rituximab联合CHOP治疗初治的低度恶性/滤泡淋巴瘤,研究 方案 N 有效率% 中位持续时间CR PR RR 随访时间 有效时间 TTP,Jaeger etal CHOP+Riruximab巩固 41 90 10 100 24.3 NR NRSWOG9800 同上 84 54 18 72 NR NR NRM39023 MCP/R-MCP 106 40 41 81 NR NR NRGregory et al FM+Rituximab 31
15、 45 52 97 NR NR NRM39005 HDT+PBSCT 28 55 45 100 NR NR NR,Rituximab用于侵袭性淋巴瘤的治疗,单药治疗有效率3137 有效病人中位缓解时间8个月 与CHOP联合有效率8694 不良事件、进展和死亡风险分别下降41、46和30,联合Rituximab治疗侵袭性NHL,研究 方案 N 有效率% 中位持续时间CR PR OS 随访时间 有效时间 TTP,102-10/U0715s 联合CHOP 33 76 18 94 31 NR NRLNH98-5 联合CHOP 202 82 11 93 NR NR NRNCI/MGH/UM 联合EPOCH 20 85 0 85 12 NR NRNCI/MGH/UM 联合EPOCH 14 64 21 85UHZ 联合EPOCH 39 23 46 69 12 NR NR,
