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1、急性淋巴细胞白血病的治疗,中国医学科学院 血液病医院(血液学研究所) 白血病诊疗中心 秘营昌,Induction,Consolidation/ Intensificaton,Maintenance,CNS Prophylaxis,Vincristine Anthracycline Corticosteroid L-AsparaginaseHigh-dose cytarabine Mitoxantrone,目的：尽快恢复正常造血,Hyper-CVAD (hyperfractionated CTX, alternating with high-dose cytarabine/ methotrexa
2、te) SCT,目的：预防耐药克隆的出现和清除MRD,目的：维持治疗反应、延长DFS,6-Mercaptopurine Methotrexate Vincristine/ prednisone,成人ALL的治疗(整体综合治疗),诱导缓解治疗 自发缓解 VCR + Pred（VP）诱导， CR3667% VCR + DNR + Pred （VDP）诱导，CR7085%VCR + DNR + L-Asp + Pred（VDLP）缓解期延长 VCR + DNR + CTX + Pred（VDCP）,诱导治疗是最关键的阶段，往往会出现较重的毒副反应，需要较强的支持治疗。,诱导缓解治疗又可以人为分为两个
3、阶段。 诱导缓解(I)常用方案(1984年以后)为长春新碱、泼尼松、蒽环类药物的联合，可以同时联合门冬酰胺酶(ASP)和环磷酰胺(CTX)。(VDCLP)任何对诱导治疗方案的修改均应以：(1)降低诱导缓解后的残留病水平和改善长生存；(2)减少诱导治疗的毒性为目的。,诱导治疗(I)中需注意的问题： (1)蒽环类药物：可以连续应用，如DNR45-60mg/m2/d2-3天；也可每周用药一次； (2)地塞米松替代Pred：地塞米松有更强的抗白血病作用(?)，在脑脊液中浓度较高、维持半衰期长(易导致严重的败血症和真菌感染)。 (3)应注意L-ASP的主要副作用血栓并发症和高血糖。诱导治疗中由于同时应用
4、糖皮质激素，限制了L-ASP的应用。,缓解后的巩固治疗缓解后强烈的巩固治疗可提高疗效(尤其是HR组患者)。最常用的方案是包括6-8个疗程的治疗: 其中2-4个疗程为含大剂量MTX、Ara-C、L-ASP的方案，1-2个疗程再诱导方案。Ara-C1-3g/m2(4-12个剂量)；MTX1-1.5g/m2，可以用到3g/m2(T-ALL 2.5-5g/m2),诱导治疗(II)：不管缓解与否均可采用CTX、巯基嘌呤(6-MP)和阿糖胞苷(Ara-C) (CAM方案)。,Bassan R. J Clin Oncol，2011,29(5): 532,长期维持治疗：巩固治疗结束后应予长期的维持治疗。维持治
5、疗一般是口服巯基嘌呤/日、MTX/周，持续2年以上。维持治疗期间可予周期性的再强化治疗(VCR、泼尼松等药物)。维持治疗在B-ALL是必需的，但对T-ALL的疗效影响较小，对成熟B-ALL的疗效几乎无影响。,Bassan R. J Clin Oncol，2011，29(5): 532,Br J Haematol, 2008, 144: 468,一.部分成人ALL系统治疗的经典方案,Rowe JM. Blood. 2005;106:3760,60mg/m2,(一)MRC UKALL XII/ECOG E2993临床试验,CR后所有患者接受3疗程的HD-MTX强化：3g/m2，d1、8、22；fo
6、llowed by L-ASP 1万IU d2、9、23和四氢叶酸钙解救.,未移植的患者接受4疗程的巩固治疗，后维持治疗至缓解后2.5年。,Cycle 1：AraC 75 mg/m2，d 1 to 5; EOAP VP16 100 mg/m2, d 1 to 5; VCR 1.4 mg/m2, d 1, 8, 15, and 22; Dex 10mg/m2 (口服) d 1 to 28. Cycle 2：(第一周期后4周开始) EA AraC 75mg/m2，d 1 to 5 VP16 100 mg/m2, d 1 to 5. Cycle 3: (第二周期后4周开始) DNR 25 mg/m2
7、， d 1, 8, 15, and 22； CTX 650mg/m2，d 29； AraC 75 mg/m2，d31-34和38-41； 6TG 60 mg/m2，d 29-42. Cycle 4：同第二周期，第3周期完成后8周开始。,维持治疗：VCR 1.4 mg/m2/每3个月 Pred 60 mg/m2，5天/每3个月, 6-MP 75 mg/m2/天 MTX 20 mg/m2/周.(自强化开始2.5年),MRC UKALL XII/ECOG E2993中Ph-ALL的危险因素 高危(符合任何一条) 标危(以下所有条件) 35岁 35岁 达CR时间超过4周 达CR时间4周 WBC30x1
8、09/L(B-ALL) WBC30x109/L(B-ALL) WBC100x109/L(T-ALL) WBC100x109/L(T-ALL),OS,DFS,Overall survival by age (ages 1560 years),MRC UKALL XII/ECOG 2993: 首次复发患者的生存情况,National Cancer Research Institute (NCRI)E2993的改进,Br J Haematol, 2008, 144, 468,(二) 儿童方案在成人ALL中的应用,年青成人ALL和儿童ALL疗效比较 (美国SEER 2000-2004资料),5年OS
9、10年OS 0-14.99岁 87.5% 83.8% 15-19.99岁 61.4% 60.4% 20-29.99岁 44.8% 30.8%,Schafer ES. Nature Review/Clinc Oncol，2011,Schafer ES. Nature Review/Clinc Oncol,2011,BFM强化方案(CCG),诱导治疗(4周)：VDCLP方案Cyclophosphamide IV 1200 mg/m2 d1Daunorubicin IV 45 mg/m2 d1, 2, 3,Vincristine IV 2 mg d1, 8, 15, 22Prednisone PO/
10、IV 60 mg/m2/d d1-21L-asparaginase SC 6000 IU/m2, d5, 8, 11, 15, 18, 22,Stock W. Blood, 2008;112:1646,巩固治疗期(9周)： CTX 1000 mg/m2 IV, d 0, 28 Ara-C 75 mg/m2 SC或IV, d 1-4, 8-11, 29-32,36-39 6-MP 60 mg/m2 PO, d0-13, 28-41 VCR 1.5 mg/m2 IV, d14, 21, 42, 49 L-ASP 6000 U/m2 IM, d 14, 16, 18, 21, 23, 25, 42,
11、 44, 46,49, 51, 53 (12次) 鞘注MTX：12 mg, d1,8,15,22 头颅放疗：无CNSL者头颅18Gy(分10次)；有CNSL者 头颅24Gy(分12次)、脊髓6Gy(3次)；(巩固治疗的前2周进行) 诊断时睾丸肿大者局部放疗24Gy(8次),临时维持治疗(过渡期，8周) (Interim maintenance phase) VCR 1.5 mg/m2 IV, d 0, 10, 20, 30, 40 MTX 100 mg/m2 IV, d 0, 10, 20, 30, 40 L-ASP 15000 IU/m2 IM, d 1, 11, 21, 31, 41 后期
12、强化(Phase I，8周)： 再诱导期(4周)(VDP) 地米 10 mg/m2 PO, d 0-20, 停7天 VCR 1.5 mg/m2 IV, d 0, 14, 21 阿霉素 25 mg/m2 IV, d 0, 7, 14,后期强化(Phase I，8周)： 再巩固期(4周) L-Asp 6000 /m2 IM, d 3, 5, 7, 10, 12, 14 VCR 1.5 mg/m2 IV d 42, 49 CTX 1000 mg/m2 IV, d 28 6-TG 60 mg/m2 PO, d 28-41 Ara-C 75 mg/m2/d SC or IV, d 29-32, 36-3
13、9 IT MTX 12 mg, d 29, 36 L-asp 6000 IU/m2 IV, d 42, 44, 46, 49, 51,53,临时维持治疗(过渡期，8周) II phase VCR 1.5 mg/m2 IV, d 0, 10, 20, 30, 40 MTX 100 mg/m2 IV, d 0, 10, 20, 30, 40(按50 mg/m2递增) L-ASP 15 000 IU/m2 IM, d 1, 11, 21, 31, 41 IT MTX 12 mg, d 0, 20, 40 后期强化( II phase，8 周) 同后期强化 I 长期维持治疗(12周) VCR 1.5
14、mg/m2 IV, d 0, 28, 56 Pred 60 mg/m2 PO, d 0-14, 28-32, 56-60 6-MP 75 mg/m2 PO, d 0-83 MTX 20 mg/m2 PO, d 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77 IT MTX 12 mg, d 0 (总治疗周期57周),Stock W. Blood. 2008;112:1646-,缓解后治疗中各药物的累积用量比较,CCG1882-BFM CCG 1882A-BFM CALGB(n=118) (n=39) (n=112) 地米(mg/m2) 210 420 140 VCR(mg/m2) 22.5 45 14 L-ASP(U/m2) 90000 318000 48000 阿霉素(mg/m2) 75 150 90 Arc-C(mg/m2) 1800 2400 1200 6-TG(mg/m2) 640 1680 840 6-MP(mg/m2) 4080 4080 5040 MTX(静脉或口服,mg/m2) 90 1000 100 鞘注MTX和头颅放疗 132mg+18GY 132mg 105mg或216mg、无放疗 +18GY 24GY,
