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1、肾脏淀粉样变性 肾内科 王洪霞,命名,淀粉样变性是由德国学者V irehow 在1860 年命名, 由不溶性淀粉样物质异常沉积在组织器官中引起,因其接触碘与硫酸 时出现与淀粉相似的反应而得名。,定义,淀粉样变性（Amyloidosis）是一组蛋白质以异样的纤维结构沉积于细胞之间，造成组织器官结构和功能改变引起相应的临床表现的特异质疾病。,病因,病因不明：可以是原发性的，也可以是获得性的 可累及多个系统及脏器, 也可以累及单个器官 病程可呈良性经过，也可以呈恶性经过,观察,肉眼：粉红或灰白石蜡样 普通光镜：无细胞成分的组织 电镜：纤细、不分枝、僵直的纤维,构成,淀粉样多肽( amyloidoge
2、nic polypep tides) :这是组成淀粉样物质的主体。不同来源的淀粉样物质均有其独特的淀粉样多肽结构,作为单体参与形成多聚化片层结构。迄今为止,已发现20多种不同的淀粉样多肽。 淀粉样物质附加成分,各成分的作用,淀粉样的蛋白纤维（淀粉样多肽） 是相应的前体蛋白部分水解断裂的片断，是淀粉样变性生化分类的基础。 血清淀粉样P成分( serum amyloiP component, SAP ) SAP是一种糖蛋白, 在钙离子存在的情况下,能通过特殊模序和淀粉样物质共有构象结合,抵制相应酶的蛋白水解作用,保护淀粉样物质,主要成分与作用,糖胺聚糖( glycosaminoglycans,GA
3、Gs)：GAGs是由二糖(糖醛酸/己糖胺)单位重复聚合形成的多糖链,可以和蛋白质核心共价结合，与淀粉样变密切相关。 载脂蛋白E：是一种富含精氨酸的碱性蛋白,可能通过发挥病态分子伴侣(pathological chaperone)的作用,参与淀粉样物质的沉积。,淀粉样变性发生机制,蛋白质的特定折叠是它正确行使其功能的基础。 如果折叠过程发生异常,形成错误的空间结构,蛋白质不仅丧失其生物学功能,甚至可能导致疾病。,淀粉样变性的发生机制,影响蛋白质折叠方式的因素有:蛋白质的氨基酸组成环境因素：环境因素可以影响蛋白质特定构象的形成。纠错程序：该过程发生障碍,将导致异常蛋白质的聚集。,淀粉样物质形成途径
4、,在细胞内,蛋白质肽链在内质网中合成、折叠,通过细胞质控机制,分泌至细胞外;在细胞外,正常蛋白质可行使正常的功能,参与正常代谢。在特殊环境中,变异体易从完全折叠状态转变为部分折叠状态,重新经历生理性折叠途径的部分程序。在这一过程中,部分解链的多肽可以生成错构分子,从而发生自我聚集,形成淀粉样物质局部沉积。其中,寡聚体,或初原纤维,可以通过促进靶组织细胞的凋亡介导细胞毒性。,淀粉样物质形成途径,淀粉样变性分类,分类,淀粉样变性病是病因及组成成分不同、临床表现相似的一组疾病。 根据淀粉样蛋白主要构成分类,有由轻链蛋白组成的轻链蛋白型(AL型) (见于原发性淀粉样变和多发性骨髓瘤伴发的淀粉样变) 由
5、血清淀粉样相关蛋白降解产物组成的淀粉样蛋白A型(AA型) (见于继发性淀粉样变和部分家族性淀粉样变) 。,发病机理,尚不完全明确 主要有以下三种方式损伤组织和器官 物理方式 细胞毒作用 诱导细胞凋亡,肾淀粉样变性,定义,淀粉样变性病是一种由淀粉样蛋白在组织内沉积引发的疾病。可累及多个系统及脏器,少数情况下仅发生在某一组织,累及肾脏者称为肾淀粉样变。 在肾脏病中,它相对少见,一般占全部肾活检患者的0.5% 1.0% ,占继发性肾脏疾病的4%5%。,概述,肾淀粉样变是系统性淀粉样变性病的一个组成部分。 其临床特点是:中老年起病,多表现为肾病综合征,血尿不突出,治疗反应差,易发展为肾功能不全以及多系
6、统受累(如巨舌、皮疹、肝脾大、胃肠道功能异常、心肌肥厚、低血压等) 。,概述,据统计，老年及老年前期肾脏病中，肾AL占肾病综合征的9.1%15%,其中绝大多数为原发性淀粉样变性病，即轻链蛋白沉积型（AL）所形成。,原发性肾淀粉样病因,AL型淀粉样变性病是异常的轻链蛋白和少数重链蛋白沉积造成的 部分病例可发现多发性骨髓瘤等单克隆免疫球蛋白异常沉积 多数为无因可查的 原发性淀粉样变性病近年的发病率在增高 目前我们所见到的肾淀粉样变多属此类。,继发性肾淀粉样变病因,常有慢性破坏性炎症性的前驱病灶如： 慢性空洞型肺结核、 慢性化脓性骨髓炎、 类风湿关节炎、 慢性支气管扩张症、 肺脓肿、 期梅毒等, 去
7、除前驱性病灶是治疗继发性淀粉样变的关键,肾脏病理,光镜下：可见无结构的特殊蛋白不均匀地沉积于肾小球、小动脉乃至肾间质,刚果红染色阳性。 高锰酸钾氧化法可以对原发性和继发性淀粉样变性病进行鉴别。,肾脏病理,原发性不受高锰酸钾氧化的影响,刚果红染色仍为砖红色; 继发性经高锰酸钾氧化后,刚果红染色则转为阴性。 这一方法简便易行,目前在国内仍常规使用。 总之,典型肾淀粉样变单凭肾活检的光镜检查就可确诊,但是,早期肾淀粉样变诊断则比较困难。,肾脏病理,原发肾淀粉样变（AL）早期： 光镜：组织学改变均较轻微,仅表现为肾小球系膜细胞和系膜基质轻度节段性增生,肾小球基底膜(GBM) 空泡变性及轻度增厚(图1) 。,免疫荧光,免疫荧光: 免疫球蛋白和补体均阴性;有的仅表现为亮度较弱的IgG及C3 阳性,沿肾小球毛细血管壁沉积;还有表现较弱的肾小球系膜区沉积的免疫球蛋白和补体C3,轻链蛋白沉积,轻链蛋白(、) 的免疫电镜检测免疫电镜可见显示轻链沉积的胶体金颗粒特异定位于淀粉样纤维部位,每个病例均被单一品种轻链蛋白(或) 标记。标记结果与免疫荧光相似(链4 例,链11 例) ,标记效率高,特异性强(图5) 。,
