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1、1,糖尿病治疗中 胰岛素剂型的选择及应用,郑州大学第二附属医院内分泌科 张苏河,2,主要内容,胰岛素的一般知识 胰岛素应用的理念 胰岛素剂型介绍 治疗方案,3,胰岛素的结构代谢及作用,1、胰岛素的结构,4,胰岛素的结构代谢及作用,2、人、猪、牛胰岛素结构区别,5,胰岛素的结构代谢及作用,3、胰岛素代谢胰岛素进入肝脏后，约半数被肝摄取并分解。余一半进入体循环。半衰期58分钟，胰岛素与其受体结合发挥作用，其受体广泛公布于各组织中，主要在肝脏、肌肉及脂肪组织。,6,胰岛素的结构代谢及作用,4、胰岛素生理作用 在肝脏：促进肝糖原合成，阻止肝糖原 分解，抑制糖异生。 在脂肪细胞：促进葡萄糖摄取，增进脂肪
2、合成，抑制脂肪降解及酮体生成。 在肌细胞：促进蛋白合成，抑制蛋白分解。,7,胰岛素治疗适应症,1、1型糖尿病 2、糖尿病急性并发症:糖尿病酮症酸中毒；糖尿病非酮症高渗昏迷；乳酸性酸中毒。,8,胰岛素治疗适应症,3、2型糖尿病 口服降糖药疗效不好或过敏者 严重感染，外伤，大手术前后 心梗、脑血管意外等应激情况 严重肝肾功能异常、慢性消耗性疾病,9,胰岛素治疗适应症,3、2型糖尿病 伴有严重并发症如：肾脏病变、神经病变、视网膜病变等。 合并妊娠或妊娠糖尿病。 初发糖尿病早期应用强化治疗，胰岛B细胞休息,10,胰岛素治疗适应症,4、继发性糖尿病胰腺炎胰腺切除库兴综合征 肢端肥大症等,胰岛素使用原则,
3、饮食治疗及运动疗法为基础从小剂量开始剂量个体化监测血糖，防治低血糖反应,12,主要内容,胰岛素的一般知识 胰岛素应用的理念 胰岛素剂型介绍 治疗方案,13,胰岛素应用的理念,糖尿病治疗过程中贯穿保护胰岛细胞功能的意识选择理想胰岛素剂型，构建“生理胰岛素曲线”特殊情况下胰岛素的灵活应用,14,正常人胰岛素的双时相分泌,15,Polonsky KS et al, N Engl J Med 1996.,75 50 25 0,Time,4:00,8:00,12:00,16:00,20:00,24:00,28:00,32:00,Breakfast,Lunch,Dinner,正常胰腺的胰岛素分泌曲线,Pl
4、asma Insulin (U/mL),16,1型糖尿病的发病机制,正常胰岛有巨大的储备功能,只有胰岛细胞破坏耗竭80%-90%,临床才出现糖尿病症状目前认为，1型糖尿病是一种由T淋巴细胞介导的，以免疫性胰岛炎和选择性B细胞损伤为特征的自身免疫性疾病,17,1 型糖尿病胰岛炎,18,1型糖尿病 的发病机制 环境因素,目前认为病毒感染、牛奶蛋白和亚胺及化学物质的摄入是环境因素的导火索,19,1型糖尿病的自然病程,细胞 (T CELL) 自身免疫,第一时相胰岛素分泌消失 (IVGTT),糖耐量异常 (OGTT),100%,0%,20,1型糖尿病胰岛功能,环境因素启动胰岛细胞自身免疫反应 胰岛组织炎
5、症胰岛细胞破坏 残存少量B细胞,分泌少量胰岛素 多数患者胰岛细胞完全破坏,胰岛素水平极低,21,2型糖尿病B细胞缺陷,胰岛素分泌缺陷 胰岛素脉冲式分泌的异常 高频脉冲幅度减低，规律性减退 次昼夜脉冲规律性减退,International Textbook of Diabetes Mellitus John Wiley & Sons, Inc,22,2型糖尿病B细胞缺陷,胰岛素分泌缺陷 葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式改变 选择性丧失对葡萄糖的敏感性 病程早期以1相分泌缺失为特征 胰岛素原不能有效转换为胰岛素 细胞数量减少,International Textbook of Diabetes Mell
6、itus John Wiley & Sons, Inc,23,2型糖尿病B细胞缺陷,细胞功能进行性丢失英国前瞻性糖尿病研究UKPDS结果显示，无论采取何种治疗手段糖尿病患者胰岛细胞功能均进行性丧失，其原因可能有糖毒性作用，线粒体功能障碍和糖脂共同毒性作用。糖尿病时胰岛细胞数量明显减少，,24,2型糖尿病胰岛素1相分泌丧失,胰岛素,正常人,IGT/糖尿病,时间,Adapted from Grodsky GM. Diabetes 1989;38:673678,25,胰岛素原增多,正常人分泌的胰岛素原占总胰岛素的比例5.6mmol/L，胰岛素一相分泌减少FBG6.4mmol/L，胰岛素一相分泌消失一
7、旦高血糖状态缓解，葡萄糖刺激的胰岛素分泌在数量和质量上得到改善。,31,糖尿病治疗过程中贯穿保护胰岛细胞功能的意识选择理想胰岛素剂型，构建“生理胰岛素曲线”特殊情况下胰岛素的灵活应用,32,生理性胰岛素分泌与血糖关系,150,100,50,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,Insulin,Glucose,a.m.,p.m.,Breakfast,Lunch,Supper,75,50,25,0,Basal insulin,Basal glucose,Insulin (U/mL),Glucose (mg/dL),Time of Day,33,主要内容,胰岛素的一般
8、知识 胰岛素应用的理念 胰岛素剂型介绍 治疗方案,34,药用胰岛素种类 来源,动物胰岛素 猪胰岛素 牛胰岛素人胰岛素 半生物合成人胰岛素基因重组人胰島素胰岛素类似物,35,四、药用胰岛素种类,超短效 速效胰岛素类似物： Aspart, Lispro 短效胰岛素 可溶性胰岛素 中效胰岛素 锌或鱼精蛋白悬浊液， NPH 长效胰岛素 锌悬浊液: PZI 长效胰岛素类似物 : Detemir，Glagin,36,胰岛素制剂的作用时间,37,胰岛素制剂的作用时间,短效 诺和灵R 注射途径 皮下注射 胰岛素作用时间(h) 起效 0.5h 高峰 2 4h 持续 4 8h 注射时间 餐前15 30min,38
9、,39,胰岛素制剂的作用时间,超短效 Aspart 注射途径 皮下注射 胰岛素作用时间(h) 起效 5min-15min 高峰 1h 持续 2 4h 注射时间 餐前即刻,40,速效胰岛素类似物,Aspart：诺和锐 将胰岛素B链上28位脯氨酸替换成门冬氨酸而成 与锌离子亲和力较低， 吸收快，代谢快，作用时间短,41,Pro,-Asp,诺和锐（门冬胰岛素）,42,诺和锐与人胰岛素作用时间对比,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,血浆胰岛素浓度,诺和锐,常规人胰岛素,时间（小时）,起效时间：5-15min达峰时间：40-50min最大作用时间：1-3h持续时间：3-
10、5h,43,胰岛素制剂的作用时间,中效 注射途径 皮下注射 胰岛素作用时间(h) 起效 1 h 高峰 4 10h 持续 10 16h 注射时间 早餐或晚餐前30min1h,型 糖 尿 病 胰 岛 素 补 充 治 疗继续口服降糖药物治疗，原口服药剂量不变 晚餐前0.1-0.2单位/公斤体重中效胰岛素NPH(如诺和灵N) 必要时早晚各一次中效,诺和灵 N(中效) (特充、瓶装,笔芯),45,NPH不能模拟生理基础胰岛素分泌,46,胰岛素制剂的作用时间,长效 鱼精蛋白锌胰岛素(PZI) 注射途径 皮下注射 胰岛素作用时间(h) 起效 6 10h 高峰 16 18h 持续 24h 注射时间早餐前1h或
11、睡前,47,超长效胰岛素类似物,Detemir： 在B链29位上增加C14脂肪酸的侧链 去掉B链30位苏氨酸 与血液或靶组织中的白蛋白结合，延长半衰期,48,甘精胰岛素的结构,1. Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002. 2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624.,取代,延伸,A 链,B 链,1,15,10,5,10,15,20,Asn,30,Gly,Arg,Arg,5,10,15,19,25,1,A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代 B链的C端
12、加了两个精氨酸 因此称为“甘精胰岛素”,真正的24小时基础胰岛素类似物,49,胰岛素制剂的作用时间,预混效 诺和灵R 诺和灵R 注射途径 皮下注射 胰岛素作用时间(h) 起效 0.5h 高峰 h 持续 h 注射时间 餐前15 30min,50,预混型人胰岛素(诺和灵 30R或诺和灵50R每日注射两次,诺和灵 30R或50R (瓶装或笔芯),诺和灵 30R或50R=2/3日剂量 早餐前30分 诺和灵 30R或50R=1/3日剂量 晚餐前30分,51,预混胰岛素不能模拟基础和餐时生理分泌,52,预混型胰岛素类似物,超短效胰岛素类似物与鱼精蛋白结合的超短效胰岛素类似物预先按照一定的比例混合： 诺和锐
13、30 诺和锐50 诺和锐70 很好地模拟了生理性胰岛素分泌！,53,组成,预混胰岛素类似物-诺和锐30,54,诺和锐30与人30R胰岛素对比,55,主要内容,胰岛素的一般知识 胰岛素应用的理念 胰岛素剂型介绍 治疗方案,56,1型糖尿病胰岛素治疗,高度个体化 开始胰岛素剂量为0.5-1U/公斤(体重)/天 每3-4天逐渐调整2-4单位,直到血糖滿意控制,57,1型糖尿病胰岛素治疗,注意: 1. 初始从小剂量开始，调整期间随时带含糖食品 2. 注意夜间低血糖，睡前加餐 3. 注意血糖高低, 波动大时，可考虑加用口服药 4. 运动前进餐，饮食、运动要定时定量 5. 感染时，有胰岛素抵抗因素存在，胰岛素要加量 6. 进食少，适当减少胰岛素量, 避免低血糖 7. 应坚持“蜜月期”使用少量胰岛素,58,1型糖尿病胰岛素治疗方案(1),基础餐前加強疗法,每日注射4次,诺和灵 R(瓶装,笔芯),诺和灵 N(瓶装,笔芯),诺和灵 R 20-45% 早餐前30分钟 诺和灵 R 20-30% 午餐前30分钟 诺和灵 R 20-30% 晚餐前30分钟 诺和灵 N 20-30% 睡前注射,59,预混型人胰岛素(诺和灵 30R或诺和灵 50R每日注射两次,1型糖尿病胰岛素治疗方案(2),诺和灵 30R或50R (瓶装或笔芯),
