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1、帕米膦酸二钠培训,-张步云,癌性骨痛骨转移的首选用药,主要内容,1、双膦酸盐的发展 2、帕米膦酸二钠介绍 3、帕米膦酸二钠的作用机制 4、帕米膦酸二钠的发展 5、第三代双膦酸盐介绍,2018/10/7,山东新鲁医药有限公司,双膦酸盐的发展,自从1969年Fleisch报道了双膦酸盐类化合物可作用于羟基磷灰石结晶的过程，在体内、体外均具有抑制骨重吸收作用以来，至今人类已合成出双膦酸盐类化合物约300多个（不计盐及多晶型物），并有多个产品上市。双膦酸盐类药物现在已经成为肿瘤性恶性高钙血症、肿瘤骨转移的骨质疏松症、变形性骨炎的主要治疗药物，也是国际上药物研究的热点之一。,2018/10/7,山东新鲁
2、医药有限公司,双膦酸盐的分类,第一代的依替膦酸钠、氯屈膦酸钠 第二代的阿仑膦酸钠、帕米膦酸钠 第三代的伊班膦酸盐、唑来膦酸、替鲁膦酸钠、利塞膦酸钠、奥帕膦酸钠,2018/10/7,山东新鲁医药有限公司,依替膦酸第一个上市的双磷酸盐,1977年正式上市，用于治疗骨质疏松症、恶性肿瘤高钙血症和Pagets病 不足： 抗骨吸收活性弱； 需要大剂量，接近其抑制正常骨矿化的剂量； 长期使用导致骨软化。,2018/10/7,山东新鲁医药有限公司,帕米膦酸二钠的市场推广,恶性肿瘤并发的高钙血症（80-100%）溶骨性骨转移引起的骨痛骨折（25-46%)防治原发性骨质疏松症和骨质愈合,2018/10/7,山东
3、新鲁医药有限公司,癌症常见的转移方式,脑转移主要症状是头痛，恶心、呕吐，失语，复视，眩晕，耳鸣，癫痫样发作，记忆力减退，一侧肢体无力或瘫痪，共济失调，发音障碍，精神症状如性格变化，焦虑不安。 骨转移骨转移是肺癌最常见的转移性癌。晚期肿瘤患者中骨转移发生率约为20% 95% ,仅次于肺和肝。转移的部位以肋骨、脊椎骨、髂骨为多见。其次为骨盆、肢体骨、颅骨等。大多为溶骨性破坏，小细胞癌及多数腺癌为成骨性破坏。 肝转移 肾上腺转移 肺转移,2018/10/7,山东新鲁医药有限公司,骨转移概述,骨转移癌：是指原发于某器官的恶性肿瘤，大部分为癌，少数为肉瘤，通过血液循环或淋巴系统，转移到骨骼所产生的继发肿
4、瘤。转移瘤的骨破坏形式大多为溶骨型，少数为成骨型或二者兼有（混合型）,2018/10/7,山东新鲁医药有限公司,骨转移的发生机制,“种子和土壤”学说 种子肿瘤细胞； 土壤骨组织 骨转移癌一般是由血行播散而来,2018/10/7,山东新鲁医药有限公司,骨转移的发生机制,肿瘤细胞向骨组织浸润和转移是一系列复杂而有序的过程：肿瘤细胞在骨转移病灶形成之前, 需通过趋化因子系统、整合素家族以及基质金属蛋白酶家族(MMPs) 等众多细胞因子的趋化、侵袭及粘附作用, 从原发灶部位到达骨组织。肿瘤细胞到达骨组织微环境后, 与骨组织各自所分泌细胞因子相互作用,破坏正常骨组织中成骨细胞/破骨细胞平衡, 从而导致骨
5、转移。,2018/10/7,山东新鲁医药有限公司,骨转移的发生机制,种子： 肿瘤细胞发生转移首先必须在原发灶处增殖后脱落, 该过程可能与细胞黏附分子的缺失有关 脱落还与肿瘤细胞破坏细胞外基质有关 不同肿瘤生物特性不同, 所以不同黏附分子在肿瘤细胞黏附中作用大小也不同。,2018/10/7,山东新鲁医药有限公司,骨转移的发生机制,土壤 骨转移的常见部位是血管密布的骨干骺端，如长骨末端、肋骨和椎骨。原因：1、这些部位的骨小梁呈网状分布，骨髓血供丰富；骨小梁与毛细血管窦紧密相邻，为肿瘤骨转移的形成提供了有利条件。2、骨干骺端的微血管窦密集，血管窦直径达数百微米，血管窦中的血液流速缓慢(如小鼠颅骨静脉
6、血管窦的血流速度较动脉血流速度低30倍。,2018/10/7,山东新鲁医药有限公司,骨转移的发生机制,血流淤滞使瘤细胞与血管窦内皮细胞接触机会增加，瘤细胞在内皮细胞表面滚动导致粘附，与血小板聚集形成瘤栓。同时，特定肿瘤细胞和血管窦内皮细胞接触后，可引起内皮细胞的收缩，使内皮细胞间隙松弛，为瘤细胞向血管外迁移提供了空间。,2018/10/7,山东新鲁医药有限公司,骨转移的发生机制,尽管肿瘤细胞和血管内皮细胞的特异性粘附并向血管外浸润是转移的基本条件，但肿瘤转移的发生还需肿瘤细胞向骨基质运动、粘附。据推测骨、骨髓和肿瘤细胞可产生促使瘤细胞向骨特异转移的细胞因子及其受体，包括骨粘连蛋白、骨唾液蛋白、
7、骨桥蛋白、趋化因子受体和整合素等,2018/10/7,山东新鲁医药有限公司,骨转移的发生机制,在生理条件下成骨细胞和破骨细胞间的相互调控保持骨的完整性与重塑性：成骨细胞生成新骨，同时刺激前体破骨细胞的成熟分化，生成具有骨吸收作用的破骨细胞；而破骨细胞分泌的蛋白酶和酸性物质可降解、吸收骨基质和钙化骨，从而维持了新骨合成的平衡。,2018/10/7,山东新鲁医药有限公司,骨转移的治疗,双膦酸盐双膦酸盐药物是治疗癌症骨转移的最常用的一类药物，因其疗效确切，副作用小而成为治疗和预防癌症骨转移的首选方法 双膦酸盐药物治疗癌症骨转移的机理主要是抑制破骨细胞介导的骨重吸收作用,还可抑制破骨细胞的成熟,并且抑
8、制成熟破骨细胞的功能和破骨细胞在骨质吸收部位的聚集；同时抑制肿瘤细胞扩散、浸润和黏附于骨基质。,2018/10/7,山东新鲁医药有限公司,双膦酸盐概述,第一代双膦酸盐:氯屈膦酸盐（骨膦 、固令）为代表 第二代双膦酸盐:代表药物为帕米膦酸二钠（阿可达、奥拓康） ，其抑制骨吸收的能力是依替膦酸钠的100倍，现在是用于骨转移的标准双膦酸盐。 第三代双膦酸盐:依班膦酸钠(艾本)和唑来膦酸（择泰） ,抗吸收能力是第一代分子的1000倍，作用强、毒性低、使用方便，更有利于病人的治疗。,2018/10/7,山东新鲁医药有限公司,帕米磷酸二钠作用机制,2018/10/7,山东新鲁医药有限公司,肿瘤C分泌破骨细
9、胞刺激因子,破骨C增殖成熟，骨质吸收溶解增加，导致骨质破坏,溶骨性骨转移并发症,骨痛、骨折,释放前列腺素、乳酸等致痛物质,高钙血症,破骨C加速骨吸收，释放过多Ca于血液中， 肾脏无法代谢过多的Ca,帕米膦酸二钠,释放细胞因子,国外帕米膦酸二钠发展,最早由诺华公司研制，阿可达 1998 3亿美元 1999 5.88亿美元 2000 6.632亿美元 2001 7.52亿美元 全球畅销药第70位 2002 2.56亿美元 （受第三代唑来膦酸研发的影响 2003 诺华不在主要市场销售,2018/10/7,山东新鲁医药有限公司,国内帕米膦酸二钠进展,1998 深圳海王（博宁） 1999 浙江奥托康 2
10、000 骨骼肌肉类药物医院用药前10名 2002 第2名 2003 第2名2004 南京正大天晴（葡萄糖注射液）仁怡2005 湖北午时 浙江耀江2006 江苏神龙 深圳信立泰 常州方圆 南京康海 海口康力元,2018/10/7,山东新鲁医药有限公司,帕米的国内市场争夺战,国产药低价战洋货 合资药品发力大上海 新品种逐步占上风,2018/10/7,山东新鲁医药有限公司,国产药低价战洋货,1996年，深圳海王药业有限公司、浙江奥托康制药股份有限公司均获得了帕米膦酸二钠原料药和制剂的生产批准，形成了国药夹击进口产品主要是诺华公司的阿可达的局面。2000年，江苏南京制药厂也开始帕米膦酸二钠注射液的生产
11、。国内厂家都采取了低价竞争的策略，各公司制定的产品价格相差不大，但比诺华公司的进口产品便宜得多。2001年以前，国内产品的价格仅为进口产品的1/4左右。2001年后，诺华公司的产品价格也有了一定的调整，但仍然比国内产品的价格高出两倍左右。依托价格优势，国内产品的市场份额逐步扩大，而阿可达的份额不断下降。1999年，诺华公司还占有近1/3的市场份额，到了2003年第三季度，其市场份额仅剩10%左右。近几年来，深圳海王药业的帕米膦酸二钠（商品名为博宁）一直占据国内最大的市场份额，2003年其份额更是超过了3/4。浙江奥托康制药公司的产品销售额也超过了诺华公司，上升到第二位。,2018/10/7,山
12、东新鲁医药有限公司,合资药品发力大上海,帕米膦酸二钠进入国内市场以来，销量逐步攀升，2000年进入骨骼-肌肉系统药物医院销售额的前十位，2002年和2003年均在该类药物中排名第二。从近年来的市场发展情况看，帕米膦酸二钠的销售额已经基本稳定，产品进入了市场成熟期。帕米膦酸二钠在国内以治疗肿瘤性恶性高钙血症为主，而骨质疏松症并不是其主要用途。由于北京在肿瘤治疗方面的地位，各厂家都以北京为主要市场，帕米膦酸二钠在北京地区的销售额远远大于其他城市。除北京外，广州也是不小的市场，近两年，帕米膦酸二钠在天津的销售额超过了广州，上升到第二位，这主要是由于深圳海王药业公司和浙江奥托康制药公司在该地区的推广力
13、度加大。上海是我国药品消费的主要城市之一，但帕米膦酸二钠在上海地区的销售额并不高，应该说是一个潜力较大的市场。近两年，北京诺华公司已经开始把销售重点向上海地区倾斜，2003年前三个季度阿可达在上海的销售额已经仅次于北京排在第二位。,2018/10/7,山东新鲁医药有限公司,新品种逐步占上风,目前临床上使用的治疗高钙血症的双膦酸盐中，第一代的双膦酸钠还有一定的市场份额，但该类药物临床所用剂量较大，疗效差，并可抑制钙的重吸收可引起骨软化，而且如果注射较快可引起肾功能损害。因此，第一代的双膦酸盐已经初步淡出市场。第二代的双膦酸盐疗效虽比第一代好，但有效剂量也较大，在临床上约30病人出现轻度的急性反应
14、，而且在剂量较大时胃肠道的副作用较明显。第三代产品的优势比较明显，如唑来磷酸临床剂量仅为4mg，每月使用一次，产生更明显更长久的抑制骨质吸收作用和肿瘤骨转移的发生度。另外唑来磷酸优于帕米膦酸钠的长时间静脉给药，把帕米膦酸二钠静注所需的时间由2小时缩短到15分钟，所需的临床护理时间明显缩短。因此，从以上情况来看，帕米膦酸二钠在国内市场处于领先地位的时间不会太长，新产品的出现将对它产生极大的威胁。,2018/10/7,山东新鲁医药有限公司,后来者居上第三代双膦酸盐,第三代双膦酸盐是适应症最广的双膦酸盐，其中唑来膦酸依托唯一被批准用于各种肿瘤骨转移治疗的双膦酸盐的优势，成为这支后起之秀中的遥遥领先着
15、。,2018/10/7,山东新鲁医药有限公司,三代双膦酸盐的适应征比较（国内）,2018/10/7,山东新鲁医药有限公司,后来者居上第三代双膦酸盐,第三代双膦酸盐是适应症最广的双膦酸盐，其中唑来膦酸依托唯一被批准用于各种肿瘤骨转移治疗的双膦酸盐的优势，成为这支后起之秀中的遥遥领先着。,2018/10/7,山东新鲁医药有限公司,三代双膦酸盐的发展总 结,强效、低剂量、使用方便是双膦酸盐发展的趋势 双膦酸盐化学结构的不断演变使得其活性不断增强 双膦酸盐的使用方法越来越简便，充分解决口服药物的依从性问题 临床研究结果初步揭示了第三代双膦酸盐具有更强的临床疗效 预防骨相关事件更有效 其他双膦酸盐治疗失败时，换用唑来膦酸仍能缓解骨痛 唑来膦酸的适应症更加广泛，是目前唯一被批准用于各种肿瘤骨转移治疗的双膦酸盐,2018/10/7,山东新鲁医药有限公司,The End,谢谢观看！,2018/10/7,山东新鲁医药有限公司,
