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1、第二篇 药物制剂的基本理论,第九章 药物溶液的形成理论,2,药物在溶剂中的溶解度及其影响因素、增溶方法、测定方法；药物溶液的性质必须满足药用部位的要求，渗透压、pH、pKa、表面张力、粘度等是液体制剂的重要质量指标。 结合药典的要求对测定方法及原理作简要说明。,内 容 纲 要,3,一、 药用溶剂的种类,一、药用溶剂的种类 （一）水溶剂 水是最常用的极性溶剂。液体制剂首选溶剂。（二）非水溶剂药物在水中难溶或不溶时，选择适当的非水溶剂增大药物的溶解度，制成溶液。,第一节 药用溶剂的种类及性质,4,1. 醇类 如乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、异丙醇、聚乙二醇-200、-300、-400、-60
2、0、苯甲醇等。能与水混溶。 2. 醚类 如四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚，能与水混合，并溶于乙醇、甘油。 3. 酰胺类 如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-（羟乙基)乳酰胺、N,N-二乙基乳酰胺、N,N-二乙基吡啶酰胺等，能与水混合，易溶于乙醇中。,5,4. 酯类 如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯等。 5. 植物油类 如花生油、豆油、玉米油、芝麻油、红花油等，作为油性制剂与乳剂的油相。 6. 亚砜类 如二甲基亚砜，能与水、乙醇混溶。,6,二、药用溶剂的性质,溶剂与药物的性质直接影响药物的溶解性。溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。
3、（一）介电常数(dielectric constant) 溶剂的介电常数：在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C求得。,定义,9,溶质的溶解能力主要与溶质与溶剂间的相互作用力有关。相互作用力主要表现在溶质与溶剂的极性、介电常数、溶剂化作用、缔合、形成氢键等，其中溶剂的介电常数大小顺序可预测某些物质的溶解性能。,（二）溶解度参数,定义,溶解度参数（solubility parameter)表示同种分子间的内聚能，也表示分子极性大小。溶解度参数越大，极性越大。,10,(9-2),溶剂或溶质的溶解度参数i可用下式表示。,(9-3),表示
4、同种分子间的内聚力，两种组分的值越接近，越能互溶。若不形成氢键，也无其他复杂的相互作用，且两组分的相等，则该溶液为理想溶液。,一些溶剂与药物的见表9-2、9-3（P223),11,例: 求25时水的溶解度参数。已知 H2O气化热Hv=43932J/mol， Vi=18.01cm3,在生物过程中的应用,生物膜脂层的平均值为17.80，与正己烷的=14.93和十六烷的=16.36较接近，整个膜的平均值为21.07，很接近正辛醇的=21.07。因此，正辛醇常作为模拟生物膜相，求分配系数时的溶剂。,12,第二节 药物的溶解度与溶出速度,一、药物的溶解度,（一）药物溶解度的表示方法,定义,溶解度（sol
5、ubility）是指在一定温度下（气体在一定压力下），在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量。是反映药物溶解性的重要指标。,溶解度常用一定温度下100g溶剂中(100g溶液、100ml溶液)溶解溶质的最大克数来表示。,13,溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L来表示。 例：咖啡因在20水溶液中溶解度为1.46%。中国药典2005版对溶解度有7种提法：极易溶解(1:1)；易溶(1:10)；溶解(1: 30)；略溶(1: 100)；微溶(1: 1000)；极微溶(1: 10000)；不溶(1:10000)。,药物的溶解度数据可查阅各国药典、The Merk Index、溶解度手册等。,14,药物的特
6、性溶解度（intrinsic solubility）是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。,1.药物的特性溶解度及测定方法,定义,口服药物的特性溶解度小于1mg/ml时，就可能出现吸收问题，特性溶解度与溶出速率具有一定的相关性并具有等同的意义。,（二）溶解度的测定方法,15,特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定。 某药物在0.1mol/L NaOH溶液中的溶解度约为1mg/ml。实测时配制，即分别将3、6、12、24mg药物溶于3ml溶剂中，装入安瓿，计算药物质量-溶剂体积的比率分别为1、2、4、8，将配制好的溶液恒
7、温持续振荡达溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。,16,曲线A：解离或缔合，杂质增溶；直线B：纯度高，无解离与缔合，无相互作用；曲线C：存在盐析或离子效应。,图9-1 特性溶解度测定曲线,17,平衡溶解度：（equilibrium solubility）或表观溶解度（apparent solubility）。尤其是酸、碱性药物。,2.药物的平衡溶解度及测定方法,药物溶解度的数值多是平衡溶解度,定义,测量方法：取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的
8、系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S，并对配制溶液浓度C作图。,18,图中曲线的转折点，即为该药物的平衡溶解度。,图9-2 平衡溶解度测定曲线,19,测定溶解度时，一般需要在低温（4）和体温两种条件下进行。要注意恒温搅拌和达到平衡的时间，不同药物在溶剂中的溶解平衡时间由实验确定；测定取样时要保持温度与测试温度一致和滤除未溶的药物，这是影响测定的主要因素。,20,“结构相似物质易互溶”,（三）影响药物溶解度的因素及增加药 物溶解度方法,1. 药物溶解度与分子结构,此外，氢键作用；药物成盐；分子中亲水基团的引入，都对溶解度有影响。,2. 药物分子的
9、溶剂化作用与水合作用,药物离子的水合作用与离子性质有关, 阳离子和水之间的作用力很强，阳离子周围保持有一层水。,21,离子大小、离子表面积是水分子极化的决定因素。离子的水合数目随离子半径增大而降低。一般单价阳离子结合4个水分子。药物溶剂化影响药物在溶剂中的溶解度，具体情况见表9-5。,22,表9-5 药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响,比例为溶剂和药物的摩尔比,23,3多晶型的影响,同一化学结构的药物，由于结晶条件（如溶剂、温度、冷却速度等）不同，形成结晶时分子排列与晶格结构不同，因而形成不同的晶型，产生多晶型（polymorphism）。晶型不同，导致药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。例
10、如维生素B2。,24,无定型（amorphous forms）为无结晶结构的药物，无晶格束缚，自由能大，所以溶解度和溶解速度较结晶型大。 例: 新生霉素,假多晶型化合物（溶剂化物）： 溶解度和溶解速度：水合物无水物0，还是放热Hs0时溶解度随温度升高而升高；如果HsC（即C不超过10%Cs）时，9-7式可简化为：,（9-7）,(9-9),(9-9)式的溶出条件称为漏槽（sink）条件。,40,Sink condition可理解为药物溶出后立即被移出，或溶出介质的量很大，溶液主体中药物浓度很低。,当S不变时,：特性溶出速度常数。单位时间单位面积药物溶出进入溶液主体的量。 小于1mg/mincm2时，溶出限制吸收。,41,（二）影响药物溶出速度的因素和增加溶出的方法,影响溶出速度的因素 1.固体的表面积 2. 温度3. 溶出介质的体积 4. 扩散系数 在温度一定的条件下，扩散系数大小受溶出介质的粘度和药物分子大小的影响。5 .饱和层的厚度 饱和层的厚度与搅拌程度有关， 6.其他（剂型、辅料等）,42,第三节 药物溶液的性质与测定方法,
