先天性肾上腺皮质增生症诊疗新进展课件

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1、先天性肾上腺皮质 增生症诊疗新进展2013 congenital adrenal hyperplasia，CAH,1,辅助检查：,血常规：正常 生化：PH7.12 PCo2 40mmHg，HCO3 16 BE -10 Na 119mmol/L K 7.5mmol/L Cl 81mmol/L 血氨：正常 肝肾功：正常 甲状腺功能：正常 家族史：有姐姐，出生后有相似症状，一月后死亡 母亲孕期无特殊,2,主要内容,CAH 定 义 CAH 病 理 生 理 CAH 分类及临床表现 CHA诊断及实验室检查 CAH 治 疗 CHA预后及预防,3,CAH定义,CAH是一组由于肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷引起

2、的疾病，属于常染色体隐性遗传病，新生儿中的发病率为1/160001/20000。,4,常见酶缺陷类型,21-羟化酶缺陷（90%-95%，1/4500新生儿） 11-羟化酶缺陷（5-8%，1/5000-7000新生儿） 3-羟类固醇脱氢酶缺陷 17-羟化酶缺陷胆固醇碳链酶缺陷症,5,CHA流行病学,常染色体隐性遗传 患者为纯合子，父母为杂合子 每生育一胎，1/4可能为纯合子患儿 女：男为2:1,6,CHA病因,21羟化酶基因定位于第6号染色体短臂 CYP21基因突变：点突变、缺失和基因转换21-羟化酶部分或者完全缺乏 基因型和表型之间有高度相关性 DNA分析可预测酶活性，推测临床表现,7,主要内

3、容,CAH 定 义 CAH 病 理 生 理 CAH 分类及临床表现 CHA诊断及实验室检查 CAH 治 疗 CHA预后及预防,8,CAH病理生理,肾上腺皮质由球状带、束状带、网状带组成球状带位于最外层，约占皮质的5%-10%是盐皮质激素-醛固酮的唯一来源 束状带位于中间层，约占75%，是皮质醇和少量盐皮质激素的合成场所 网状带位于最内层，合成肾上腺雄激素和少量雌激素,9,肾上腺皮质激素的合成及调节,肾上腺以胆固醇为原料，经一系列酶的作用产生肾上腺皮质激素 受下丘脑（CRH）-垂体(ACTH)的调节 ACTH增加（或减少）可使肾上腺皮质增大，皮质激素增多（或减少） 当血浆中的皮质醇（F）增高时，

4、对又ACTH及CRH具有负反馈作用,10,醛固酮合成又受肾素-血管紧张素的调节 当血管紧张素水平增高时，球状带增宽，醛固酮合成及分泌增加，血管紧张素也有促进作用 肾素由肾小球旁细胞分泌，当血容量和肾灌注压降低以及肾远端肾小管钠负荷降低时，肾素分泌增多，反之减少 经过上述相互调节作用，可维持细胞外液容量,11,12,主要内容,CAH 定 义 CAH 病 理 生 理 CAH 分类及临床表现 CHA诊断及实验室检查 CAH 治 疗 CHA预后及预防,13,21-羟化酶缺乏症临床表现与分型,根据21-羟化酶缺乏程度不同，分为三类：失盐型（salt wasting phenotype） 单纯男性化（si

5、mple virilizing type） 非典型型（mild or non-classic type）,14,1、失盐型（salt wasting phenotype）,最严重，最经典型（占3/4) 21-羟化酶完全缺乏 皮质醇和醛固酮均合成障碍 男性化 皮肤、黏膜色素增加，乳晕及外生殖器皮肤发黑（ACTH及促黑素分泌增加，其他类型CHA亦同）,15,生后1-2w出现症状：神萎、嗜睡、拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降、脱水、低钠血症，高钾血症、代谢性酸中毒、低血容量休克等肾上腺危象，死亡,16,2、单纯男性化（simple virilizing type）,21-羟化酶不完全缺乏（1/4)

6、皮质醇及醛固酮合成减少，但能被ACTH及血管紧张素代偿 女性：假两性畸形（出生时，不同程度男性化体征） 男性：假性性早熟（出生时无症状，6月后出现） 男，女： 体格发育过快，骨龄超前，成人后矮小皮肤黏膜色素沉着无失盐症状,17,18,3、非典型型（mild or non-classic type）,21-羟化酶轻微缺乏 无症状或生后雄激素过量引起的相应症状 儿童期或青春期出现男性化表现 男：阴毛早现、性早熟、生长加速、骨龄提前 女：初潮延迟、原发闭经、多毛症、不育症等 无症状（隐匿型）仅ACTH刺激试验时17-羟孕酮（17-OHP）增高,19,各种类型的CAH临床特征小结,20,主要内容,CA

7、H 定 义 CAH 病 理 生 理 CAH 分类及临床表现 CHA诊断及实验室检查 CAH 治 疗 CHA预后及预防,21,新生儿期CHA的诊断,1、外生殖器性别不清，男性阴茎大或尿道下裂， 隐睾，女性外生殖器男性化乳晕、外生殖器色素沉着； 2、生后不出现水盐代谢障碍或高血压 3、家族史中有类似疾病 4、实验室检查是确诊的重要依据,22,实验室检查,1、检查步骤 （1）确定性别： 颊粘膜上皮细胞涂片检查染色质（X及Y小体）和周围血培养检查染色体核型 必要时向尿生殖窦注入造影剂判断是否有子宫,23,（2）一般检查：血清电解质Na、K、Cl、血气及血糖测定，失盐型可有低钠高钾血症,24,（3）血液

8、17-羟孕酮（17-OHP）、肾素血管紧张素原（PRA）、醛固酮（aldo）、脱氢异雄酮(DHEA)、脱氧皮质酮（DOC）、睾酮（T）等的测定， 其中17-OHP、DHEA及T均可升高。 17-OHP可升高至正常的几十倍或者几百倍，是21-OHD较可靠的诊断依据,25,实验室检查,（4）尿液17-羟类固醇（17-OHCS）、17-酮类固醇（17-KS）和孕三醇， 其中17-KS是反应肾上腺皮质分泌雄激素的重要指标,26,（5）血F、ACTH测定：失盐型患者的F水平低于正常；单纯男性化型患者的F可正常或者低于正常；血ACTH不同程度升高，部分患儿可正常,27,ACTH激发试验,鉴别21-羟化酶与

9、其他类固醇合成酶缺乏的激素 金标准 激发后17-OHP(nmol/L)3000 300-1000 50-300失盐型 单纯男性化型 非典型实验在8am前进行,28,ACTH激发试验,新生儿 青春前 青春发育后 基础 60min 基础 60min 基础 60minP(ng/dL) 35 100 35 125 60 150DOC() 20 80 8 55 8 5517-OHP() 25 190 50 190 60 160DHEA () 40 70 125 260 560F(ug/dl) 10 30 13 30 10 25ACTH剂量 新生儿0.1mg 2岁0.15mg 2岁成人0.25mg,29,

10、其他检查,骨龄片 CT/MRI检查：双侧肾上腺增大 基因诊断,30,CHA的新生儿筛查,筛查目的：防止肾上腺危象、休克及后遗症，降低死亡率；防止女性男性化，减轻过量雄激素作用后果（包括最终身材矮小、性别不明、性心理障碍等） CHA新生儿筛查主要针对经典型21-羟化酶,31,筛查时间：生后3-5d 筛查方法：放射免疫法或ELISA检测滤纸片血斑中17-羟孕酮水平 参考值：正常：100ng/dl(3nmol/L)CHA患儿常10000ng/dl(300nmol/L),32,足月与早产儿的临床评估,评估人群：凡出生时外生殖器畸形，疑似CAH或新生儿筛查17-羟孕酮异常 评估内容：病史、查体、性腺及肾

11、上腺超声、染色体核型、血17-羟孕酮 早产儿：应连续17-羟孕酮监测，避免假阳性,33,主要内容,CAH 定 义 CAH 病 理 生 理 CAH 分类及临床表现 CHA诊断及实验室检查 CAH 治 疗 CHA预后及预防,34,CHA治疗,早期诊断 早期治疗 防止危重症远期 替代治疗减少雄性激素产物 防止雄性化维持良好的生长发育防止生育力损害,35,CHA药物治疗,1、糖皮质激素（GC） 作用机制：GC抑制下丘脑及垂体分泌过量的CRH及ACTH，抑制产生过量性激素 经典的21-羟化酶缺乏症标准药物治疗包括终生使用GC 首选氢化可的松（HC）,36,开始：大剂量HC 50mg/(m2.d) 维持：

12、10-20mg/(m2.d) po tid HC治疗的患儿最终可接近正常身高 GC的剂量应维持在能充分抑制雄激素、控制男性化症状、保持正常生长的最小剂量 儿童治疗剂量应根据激素水平调整 17-羟孕酮处于部分抑制水平即可（3-30nmol/L),37,无症状的非典型21-羟化酶缺乏症常不需治疗新生儿筛查中发现非典型的CHA婴儿应严密监测雄激素过量体征，及时给予治疗,38,2、盐皮质激素（MC） 作用机制：MC协调GC，使ACTH分泌进一步减少。 失盐型患儿GC+MC 氟氢可的松：0.1-0.2mg/d 每日补充NaCL 1-2g，或钠17-34mmol 监测血浆肾素活性调节药物及盐摄入量,39,

13、3、生长激素（GH）作用机制：GH或联合GnRHa（促性腺释放激素类似物）治疗促进身高,GH治疗12例 GH+GnRHa 治疗8例 疗程2年,J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1511-1517,40,手术治疗,CAH （46，XX)外生殖器畸形 46XX CAH 不论男性化程度，95%性别确认为女性外科手术目的：修复阴蒂，阴唇，阴道成女性化解决尿失禁，尿路感染维护成人期性功能，生殖功能 最佳手术时间:2-6m,维护生理及心理健康,41,手术治疗,双侧肾上腺全切术：适合于严重的失盐型病人，术后终生激素替代治疗。,42,主要内容,CAH 定 义 CAH 病 理 生

14、理 CAH 分类及临床表现 CHA诊断及实验室检查 CAH 治 疗 CHA预后及预防,43,预后,1、肾上腺危象：未经治疗失盐型，危及生命 2、生长的影响：矮身材（雄激素过多或使用皮质激素过量） 3、性发育与生育影响：治疗不当导致,44,预防,1、新生儿CHA筛查 主要指新生儿21-OHD筛查2、产前诊断及治疗,45,产前诊断,有CHA先症患者家庭应进行遗传咨询及产前诊断 产前诊断方法：胎盘绒毛膜或羊水细胞DNA进行CYP21B分析（孕9-11w）、 性别诊断、 羊水孕三酮、17-羟孕酮、雄烯二酮,46,产前治疗,CHA先症者母亲再次怀孕时：孕4-5w， 地塞米松，20ug/kg.d,分三次，po 检查结果提示胎儿为男性，杂合子或正常胎儿 中断地塞米松治疗,47,产前治疗,若明确胎儿患病，且为女性患儿 妊娠早期口服适量地塞米松（Dex）可有效防止生殖器畸形（80%） Dex剂量：20ug/kg.d,分三次，po 治疗开始距末次月经不超过9周至胎儿出生时为止 对母婴是否有不利影响不确定,48,