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1、牙周病对全身健康的影响,广东省口腔医院 南方医科大学附属口腔医院 章锦才,Periodontal Disease & Systemic Health,Is oral infection and inflammation a risk factor for systemic conditions?,经历了慢长的路程到了今天,古希腊, Hippocrates (400BC),曾记录两例关节疼病人在拔除口腔内的患牙后痊愈。,历史从这而开始:,1674年:Antony van Leeuwenhoek 发现细菌 1876年：Robert Koch提出了疾病的细菌感染理论 1879年：Willoughby
2、 D. Miller提出口腔感染是全身疾病病灶的概念,Willoughby D. Miller,1880年出版了一本书： The Microorganisms of Human Mouth: the Local and General Diseases Which are Caused by Them. 1891年在Dental Cosmos杂志发表文章： The Human Mouth as a Focus of Infection.,现代概念,1952-1989年，很少有人对口腔感染与全身健康的关系感兴趣。 1989年，Mattila等在Br Med J 发表文章：因心脏病(急性心梗)到急
3、诊室的病人往往有口腔疾病，如龈炎、牙周炎、牙髓根尖周病等。再一次引起口腔医学界对口腔感染与全身健康的关系的兴趣。从此，有关研究不断出现。,心血管疾病 cardiovascular diseases 糖尿病 diabetes 早产低体重儿 premature low birth weight infants 呼吸系统疾病 respiratory disorders 消化道疾病 digestive disorders 其它 others,牙周病对全身健康的影响,一、牙周病与心血管疾病,要确定病因关系的标准:,关联强度 (strengh of association) 剂量-反应关系(dose-re
4、sponse relationship) 时间顺序 (time sequence) 一致性 (consistency) 特异性 (specificity) 生物学合理性 (biological plausibility) 独立于混杂因素 (independence of confounding factors),关联强度 (strengh of association),统计学上有强的关联度,则由小的误差、偶然因素等造成的结果的可能性小，但没有统计学上有强的关联度不等于不存在因果关系。,关联强度 (strengh of association),心血管与牙周病关系的meta分析： Meurma
5、n 等（2004）：牙周病患者患CVD的增加了20%（95%CI 1.08-1.32)，脑卒中风险率更高，从2.85 (95%CI 1.78-4.56)到1.74 (95%CI 1.08-2.81)不等。 Vettore 和Khader等（2004）：牙周病患者患CVD的相对风险分别为1.19 (95%CI 1.08-1.32)到1.15 (95%CI 1.06-1.25)。,关联强度 (strengh of association),Destefano对9760名个体牙周状况与CHD的关系作了为期14年的随访调查，结果表明牙周炎患者发生CHD的机率比对照组高25%。50岁以下的男性牙周炎患者
6、或无牙者CHD的发病率高出对照组72%。 Beck等对1147位21-80岁男性进行了牙槽骨吸收与CHD的关系，在调整了年龄和已确定的CHD风险因素后，发现牙槽骨吸收与CHD、致死性CHD和脑卒中的OR值分别是1.5 (95%CI 1.0-2.1) ，1.9 (95%CI 1.1-3.4) 和1.5 (95%CI 1.5-5.6) 。,剂量-反应关系 (dose-response relationship),Beck等人（2001）对6017位52-75岁的牙周状况与临床CHD和亚临床动脉粥样硬化（通过B超测定颈动脉内膜中层厚度IMT）的关系进行分析：附着丧失多(10%的位点牙周附着丧失3mm
7、）且失牙多的人与附着丧失少且失牙少相比，CHD发病率更高。 在调整年龄、性别、糖尿病、高血脂、高血压和吸烟等共同变量后，重度牙周炎与颈动脉壁增厚间存在显著相关。,剂量-反应关系 (dose-response relationship),Desvarieux等（2005）：在203位54-94岁CHD者，牙周骨丧失程度与颈动脉斑块厚度存在明显的剂量-反应关系 。 Desvarieux等（2005）：收集了1056人的龈下菌斑，用DNA技术检测菌斑中11种牙周细菌，在调整CVD风险因素后，牙周细菌负荷与颈动脉IMT显著相关。,时间顺序 (time sequence),结果应出现在暴露病因之后,这就
8、需要纵向前瞻性研究。 目前有10个纵向研究（3个研究牙周病与CHD、 2个研究牙周病与PAD、 5个研究牙周病与中风），牙周病的暴露在CVD前。 牙周病和CVD都是慢性病，早期症状不明显，要确定谁先谁后有时也难。,一致性 (consistency),要求多数的研究结果是相似的。 牙周病与CHD：研究结果是不一致的，需更多的研究。 牙周病与中风：研究结果有较好的一致性。 牙周病与PAD：一致性好，但研究少，需更多的研究。,不一致性存在的原因,牙周病变程度定量的不一致。 CVD结果定量的不一致。 混杂因素的存在。,生物学合理性 (biological plausibility),有四种特异通路来解
9、释牙周感染与CVD的关系：细菌对血小板的直接作用； 自身免疫反应； 细菌侵袭和/或血管内皮细胞或者巨噬细胞摄入细菌； 致炎介质的内分泌样作用。,细菌对血小板的直接作用,牙龈卟啉单胞菌和血链球菌表达一种胶原样血小板凝集相关蛋白（PAAP）的毒力因子，在体内和体外都能诱到血小板凝集。,自身免疫反应,存在抗牙周致病菌和抗人热休克蛋白的交叉反应抗体，因此自身免疫机制可能发挥作用。,细菌侵袭和/或血管内皮细胞或者巨噬细胞摄入细菌,牙龈卟啉单胞菌能够通过菌毛侵袭大动脉和心脏内皮细胞。 在体外把牙龈卟啉单胞菌和LDL与巨噬细胞共同孵育，巨噬细胞能够把细菌摄入细胞内并转化为泡沫细胞。,致炎介质的内分泌样作用,
10、全身致炎性介质上调，在血管组织中发挥内分泌样作用。 牙周病患者体内CRP和纤维蛋白原水平升高。,独立于混杂因素 (independence of confounding factors),牙周病和CVD间存在许多共同的危险因子,如年龄、吸烟、精神紧张、遗传易感性等，研究牙周病和CVD的关系，一定要排除共同的危险因子，否则结果就没有意义。要排除共同的危险因子，在研究的设计中一要随机二要有足够大的样本。,牙周病和心脏病因果关系的证据强度,暴露 牙周病 心血管病 CHD PAD 缺血性中风关联强度 + + + +量-效关系 + + + +时间顺序 + + +一致性 - + + +生物学合理性 + +
11、 + + + + 独立于混杂因素 + + + + + 整体意见 支持 支持 高度支持,Brush Your Teeth, or Death!,二、牙周病与糖尿病,糖尿病患者伴牙周炎时,如牙周炎没获得治疗:,细菌进入血液，凝集血小板，可能会增加很多系统性疾病的风险，如CVD，CVD是糖尿病患者的头号杀手。 牙周致病菌的内毒素进入血液，造成毒血症。 局部产生的炎症介质进入血液，造成IL-6，IL-1，TNF-和PGs水平的普遍升高。导致糖尿病患者胰岛素抵抗、更难于获的糖尿病的代谢控制。,糖尿病患者伴牙周炎时,如牙周炎没获得治疗:,由牙周炎造成的慢性炎症会导致全身炎症标记物CRP水平的升高，CRP和
12、胆固醇水平是重要的CVD风险评估指标。NHANE中的3873人的研究显示： 无糖尿病、高水平CRP 患CVD的OR 1.99 有糖尿病、低水平CRP 患CVD的OR 3.21 有糖尿病、中水平CRP 患CVD的OR 6.01 有糖尿病、高水平CRP 患CVD的OR 7.73,慢性炎症与胰岛素抵抗,CRP水平与胰岛素敏感性之间存在很强的独立相关性， CRP水平高与胰岛素抵抗程度高是相关的。 对1047位无糖尿病者5年纵向观察发现，血清CRP水平和其他炎症标志与2型糖尿病发生明显相关，慢性炎症已成为2型糖尿病新的风险因素。 牙周炎作为慢性炎症性疾病，如不治疗会增加机体患2型糖尿病的风险。,一个重度
13、牙周炎患者28个牙，平均每个牙5-6 mm牙周袋, 与细菌接触的牙周袋总面积约72 cm2。,三、牙周病与妊娠不良结局,牙周病与妊娠不良结局,Offenbacher等(1996)对生育期女性进行母体牙周感染与早儿童体重不足(PLBW)关系调查，结果表明PLBW者母体牙周状况明显差于对照组。该调查中18.2%的PLBW由牙周病引起，牙周病患者发生早产和PLBW的危险率是对照组的7.5倍，大于吸烟、饮酒对PLBW的影响，提示牙周病这一以前尚未认识到的危险因素对PLBW具有重要的临床意义。,早产(Preterm Birth,PTB),WHO的定议：任何早于周妊娠的生产为早产，其中早于周为严重早产,
14、早于周为极度早产。,早产低体重儿 (Preterm Low Birth Weight, PLBW),早产往往伴随低体重儿。WHO的定议：出生体重2500g为低体重儿， 1500g为严重低体重儿， 1000g为极度低体重儿。,早产的发生率,早产在西方国家:11% (Goldenberg & Rouse,1998) 早产在亚洲: 15% (Williams, etal, 2000) 早产在中国:4%-8%,早产低体重儿 (Preterm Low Birth Weight, PLBW),PLBW是新生儿死亡的重要原因1995-2004某院新生儿死亡原因分析（中国医院统计，2005，12（3）：285
15、）显示，早产和低出生体重占新生儿死亡原因的第一位（22.15%）. PLBW婴儿即使生存下来也易发各种疾病（如哮喘、呼吸道感染等）.,早产的高危因素包括,早产史 晚期流产史 年龄40岁 患有躯体疾病和妊娠并发症 体重过轻(体重指数18 kg/m2) 无产前保健，经济状况差 吸毒或酗酒者 孕期长期站立，特别是每周站立超过40 h 有生殖道感染 多胎妊娠 生殖系统发育畸形。,PTB, PLBW的危险因子,与PTB, PLBW相关的危险因子很多：个体的、环境的、基因的等。 母体的感染是早产的一个重要危险因子。感染造成的早产占早产的40%，80%的30周前的早产是由感染造成的，与早产有关的感染包括全身感染与宫内感染。,感染诱发早产的机制,细菌入侵到绒毛膜蜕膜间隙，细菌释放的内毒素和外毒素激活蜕膜细胞，产生多种细胞因子，如IL-1,IL-6,TNF-等，进而激活前列腺素合成系统，合成和释放前列腺素，引起子宫收缩,
