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1、xxxxxxx医院 xxx,抗菌药物不良反应及处理,为什麽要合理应用抗菌药物,不合理应用抗菌药物使不良反应发生率增加 不合理抗菌药物应用使细菌耐药性增加 不合理抗菌药物应用使病人经济负担增加,抗生素发展的黄金期 上世纪最重要的医学贡献 很多制药公司投资研发抗生素 11 种类抗生素 270 种抗生素在临床应用,20世纪,常见引起不良反应的 药物分布比例,医药导报.2002,21:100,常见的引起不良反应的 抗菌药物分布,药源性危害(Drug misadventure 药害)指药物不良反应(Adverse drug reaction, ADR)和不合理用药所致的药物毒副反应,轻则引起不适,重则可
2、致命。 不良反应 (adverse reactions ADR)含义较广,包括 “狭义的副作用” 毒性反应变态反应后遗症三致作用等。主要讨论毒性反应变态反应和二重感染 不良事件( adverse event ADE )用药后出现的任何不良医学事件。 不良反应不良事件!,几个概念,ADR是指为了预防、诊断或治疗人的疾病,改善人的生理功能而给予正常剂量的药品所出现的有害且非预期的反应。不包括 过量、滥用或用药不当。包括: 副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应、过敏反应、特异性遗传素质、二重感染、药物依赖性、致畸作用、致癌作用、致突变作用等,WHO对ADR的定义,抗菌药物不良反应大事件,磺胺酊剂与肾
3、功能衰竭 氯碘羟喹（Clioquinol）与亚急性脊髓视神经病 酮康唑 引起严重肝损害，死亡 链霉素,药品不良反应报告和监测 管理办法,中华人民共和国卫生部 国家食品药品监督管理局 2004年3月4日发布,上市5年一切新药的ADR；上市5年的严重/不寻常ADR（致死、致 残、致癌、致畸、致敏、致生命危险）； 药物相互作用（DI）； 孕妇/哺育期用药； 精神依赖性ADR及撤药反应。另外新增加的3点是： 某种已知ADR发生率上升； 用药差错（Medication error,ME）尤其是剂量过大的AE； 药品缺乏疗效或观察到该药存在缺陷的疑点。,哪些情况要报告？,新的药品不良反应：是指药品说明书中
4、未载明的不良反应。即说明书是判断某不良反应是否为新的药品不良反应的唯一依据。药品严重不良反应/事件：是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应： 1、引起死亡； 2、致癌、致畸、致出生缺陷； 3、对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残； 4、对器官功能产生永久损伤； 5、导致住院或住院时间延长。,A(Augmented)类反应最常见类型剂量相关可预知发生率高,死亡率低包括副作用、毒性反应、首剂反应、继发反应、三致(致癌、致畸、致突变)、依赖性等B(Bugs)类反应 二重感染或菌群交替症可预测的。,ADR分类及其发生机制,C (Chemical)类反应化学刺激反应取决于药物或赋形剂的化学性质
5、而非药理学性质。反应多相似严重程度主要与药物浓度有关。典型表现F (Familial)类反应家族性反应或特异性反应。遗传性酶系统的缺乏与药物的药理作用完全不同，发生在敏感个体中。遗传性变性血红蛋白血症 G-6-PD缺乏的病人,H (Hypersensitivity)类反应 药物变态反应，次常见抗原与抗体反应难预测,与剂量无关 按其发病机制分：I型变态反应(速发型 过敏性休克)型变态反应(溶血性贫血)型变态反应(免疫复合物型 血清病样反应、药物热) 型变态反应(迟发型 接触性皮炎)和其他变态反应,定义：药物引起的生理生化等功能异常和（或）组织器官等的病理改变，其严重程度随剂量增大和疗程延长而增加
6、。 发生机制：药物的化学刺激人体细胞蛋白质合成或酶系功能受阻宿主原有的遗传缺陷或病理状态而诱发。 最常见 主要表现在肾神经系统肝血液胃肠道给药局部等,毒性反应,肾毒性相当常见 轻重不一 病理 肾毒性的最早表现为蛋白尿和管型尿，尿量可无明显改变，继而尿中出现红细胞，尿量改变（增多或减少） pH改变（大多自酸性转为碱性） 肾功能减退尿钾排出增多等 一般于给药后36日发生，停药后5日内消失或逐渐恢复，少数出现急性肾衰尿毒症等,毒性反应(肾),氨基糖苷类：肾毒性与药物积聚量成正比;老年人、脱水者、两种以上肾毒性药物联 用易发生, 庆大霉素较阿米卡星和奈替米星更易发生 多粘菌素类: 均有肾毒性,常用量即
7、可引起 两性霉素B:多种肾损害，发生率高 ，可影响浓缩功能而出现肾性尿崩； 剂量较大时可导致不可逆急性肾衰 万古霉素：主要损及肾小管，肾毒性发生率5，与庆大霉素合用增至30以上,发生肾毒性的抗菌药物,头孢菌素类：一代有一定肾毒性，与其他肾毒性药物合用时尤宜注意 青霉素类：甲氧西林主要引起急性间质性肾炎，与剂量无关，发生率 1015；氨苄西林、阿莫西林偶可引起 四环素类：四环素、土霉素加重肾损害 磺胺：血尿、梗阻性肾病、少尿、急性肾衰、间质性肾炎、肾小球肾炎等 利福平：间质性肾炎，可能有免疫因素参与,肾功能不良病人抗菌药物的使用,尽量避免使用肾毒性药物 应按肾功能减退程度减量 尽量选用不经肾排泄
8、、低毒的品种,内生肌酐清除率Ccr,男 ,140 年龄 血肌酐,标准体重(kg) 72,女= 0.8 男,减 量 法,轻度肾功能损伤 2/31/2 中度 1/21/5 重度 1/51/10,中枢神经系统,毒性反应（神经精神系统）,泰能、氟喹诺酮,鞘内或脑室内注入青霉素类、氨基糖苷类、多粘菌素、两性霉素B等,“青霉素脑病”：用药后24 72h内出现,脑神经 氨基糖苷类损害第八对脑神经及耳毒性，新霉素和卡那霉素对耳蜗毒性较强，链霉素和庆大霉素对耳前庭损害较著。 神经肌肉接头氨基糖苷类、多粘菌素可引起肌肉麻痹，林可霉素、四环素偶可引起。 周围神经： 链霉素、庆大霉素、多粘菌素、异烟肼、硝基呋喃类、乙
9、胺丁醇等可引起周围神经炎 精神症状： 氯霉素、青霉素、环丝氨酸、异烟肼有时可引起链霉素和四环素偶可引起,机制：中毒、过敏、对代谢酶的影响 四环素类：急性、亚急性脂肪肝 红霉素酯化物：胆汁淤积性黄疸，发生率较高。 磺胺：严重者可致急性、亚急性肝坏死 抗结核药：异烟肼、利福平、PAS、吡嗪酰胺等 呋喃唑酮、呋喃妥因：胆汁淤积，主为免疫反应 两性霉素B： 其他：如内酰胺类、氟喹诺酮类、林可霉素类、大环内酯类、灰黄霉素均可引起，表现为一过性或短暂的转氨酶升高,毒性反应（肝脏）,贫血：氯霉素 红细胞生存抑制；再障；G6PD缺乏所致贫血磺胺、呋喃类 G6PD缺乏所致贫血两性霉素B 溶血内酰胺类 溶血性贫血
10、，由头孢菌素引起者直接Coombs多阳性 白细胞减少和血小板减少：氯霉素 白细胞减少头孢菌素 血小板减少，与免疫机制有关 凝血机制异常：内酰胺类 抑制肠道内产生维 生素K的菌群,凝血酶原合成减少,凝血因子水平降低,血小板凝集功能障碍。,毒性反应（血液系统）,大多数抗菌药物均可引起 化学性刺激或肠道菌群失调 四环素类最常见，大环内酯类、氯霉素、磺胺等,毒性反应（胃肠道）,毒性反应（局部）,肌注后局部疼痛伴硬结如青霉素钾盐 血栓性静脉炎:静脉浓度过高速度过快引起,如红霉素 吸入浓度过高,引起上呼吸道刺激症状,如氨基糖苷类、两性霉素B 等,新生儿可能发生的不良反应,药物在妊娠期应用的危险性分级 -美
11、国药品食品管理局(FDA),A类：可能对胎儿影响甚微B类：在动物中研究无危险性,但人类研究资料不充分;或对动物有毒性,但人类研究无危险性。C类：动物研究显示毒性,人体研究资料不充分,权衡利弊后方可使用D类：已证实对人类有危险性,但仍可能受益X类：致畸,禁用于妊娠或将妊娠患者,妊娠期抗菌药物使用,妊娠早期避免使用 甲氧苄啶 甲硝唑 乙胺嘧啶 利福平 金刚烷胺 利巴韦林 妊娠后期避免使用 磺胺类 氯霉素 妊娠全期避免使用 四环素类 氨基糖苷类 喹诺酮类 (去甲)万古霉素 异烟肼 TMP 红霉素酯化物 磺胺类 碘苷 阿糖腺苷 呋喃妥因 权衡利弊后慎用 氨基糖苷类 异烟肼 氟胞嘧啶 酮康唑 氟康唑 妊
12、娠全期可以使用 青霉素类 头孢菌素类其他B内酰胺类 磷霉素 林可霉素类 (注：危险性分类为B级),熟悉药物的毒性反应及防治对策；掌握合理剂量、疗程、给药途径及配伍禁忌，及时停药 慎用毒性较强抗菌药，尤其老年人、婴幼儿、孕妇 轻度对症处理，中重度及时减量、停药或改药，必要时加肾上腺皮质激素 除少数例外，避免在鞘内脑室内注药；胸腹腔、关节腔内注药一般无必要 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、泰能静滴速度宜慢，一次给药1h以上 链霉素致手足及口周麻木用钙剂减轻症状；异烟肼致周围神经炎用维生素B6等,毒性反应的防治原则,常见不良反应之一 皮疹最多见，其他有过敏性休克、血清病型反应、药物热、血管神经性水肿、嗜酸性
13、粒细胞增多症、溶血性贫血、再障、接触性皮炎等 发病机制：型变态反应：过敏性休克、支气管哮喘、喉头水肿、荨麻疹等型变态反应：溶血性贫血、白细胞减少、血小板减少型变态反应：血清病样反应型变态反应：接触性皮炎,变态反应,过敏性休克：青霉素最多见，氨基糖苷类、磺胺、四环素、林可霉素类、大环内酯类、氯霉素、利福平等也可发生。发生率0.0040.015，病死率510 发生迅速，可在注射针头未拔出即可发生，也可皮试时出现，半数在注射后5分钟内发生，30分钟内发生者占90成年人多见各种用药途径均可发生，以注射多见临床症状：呼吸道阻塞症状；微循环障碍症状；中枢神经性症状；皮肤过敏反应,变态反应反应表现及防治,抢
14、救：分秒必争、就地抢救，切忌远道运送!首选肾上腺素，0.10.51.0mL皮下或静脉血管活性药、扩容、肾上腺皮质激素、抗组胺药喉头水肿严重时及早做气管切开术,防治：询问有无药物过敏史及家族史有无变态反应性疾病史皮试，青霉素类停用7天（小儿3天）以上重做皮试用药后观察30分钟,药物热：潜伏期一般712天，短至1天，长达数周；弛张热或稽留热；多伴皮疹；停药后23天内大多可以退热药热的主要诊断依据为：(1) 用药后感染得到控制，但体温反而上升，退热药常无作用；(2) 体温虽高，但一般情况良好；(3) 伴有皮疹或嗜酸粒性细胞增多；(4) 停用抗菌药物后体温可于12日内迅速降。,皮疹：各型皮疹；多于治疗
15、后10天左右出现；对再次接触者，数小时到1-2日内迅速出现；一般持续510天后消退，停药后13天内迅速退清。青霉素发生率12，链霉素5，氨苄西林口服7、注射10以上，磺胺1.52。处理：停药，抗过敏治疗 血清病样反应：常见，多较轻，不需特殊处理,使用抗结核药72小时后出现的皮疹,血管神经性水肿：青霉素 嗜酸性粒细胞增多症：多与其他变态反应同时出现 接触性皮炎：与青霉素、链霉素经常接触者，一般于接触后312个月内发生 感光反应：光敏感，见于四环素类、青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氯霉素等，表现为日光灼伤，暴露部位红、肿、热、痛、水疱和渗液 其他：如再障、溶血性贫血、白细胞减少、血
16、小板减少、胆汁淤积性黄疸、间质性肾炎等,定义:也称菌群交替症,是抗菌药物应用过程中出现的新感染 主要致病菌:革兰阴性杆菌、真菌、葡萄球菌等 引起的感染有:口腔感染、肠炎或肛周炎、伪膜性肠炎、菌群交替性肠炎、肺炎（如真菌性肺炎） 、尿路感染、败血症等 发生率约2-3%,一般出现于用药3周内 多见于长期应用广谱抗菌素、婴儿、老年人、有严重原发病、免疫功能低下、腹部大手术者 二重感染的特点：隐蔽性、复杂性、麻痹性、误导性、难治性。,二重感染,常见抗菌药物不良反应,-内酰胺类抗生素不良反应,神经、精神系统反应 “青霉素脑病”;鞘内或脑室内注入；普鲁卡因青霉素；所有高浓度-内酰胺类抗生素均可引起癫痫发作。 低钾血症 血液系统 偶可引起溶血性贫血、白细胞或血小板减少。头孢孟多、头孢哌酮及拉氧头孢引发的出血反应也屡见报道。 戒酒硫样反应,
