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1、再生障碍性贫血的中西医结合研究现状及进展,辽宁中医药大学附属医院 刘宝文,一、疾病的概述,(一)定义 再生障碍性贫血(AA)简称再障 是由多种原因引起的骨髓造血干细胞缺陷，造血微环境损伤以及免疫机制改变，导致骨髓造血功能衰竭，出现以全血细胞减少为主要表现的疾病。 病理变化主要为红髓的脂肪化。 根据起病缓急、病情轻重、骨髓损伤程度和转归等，国内将本病分为急性和慢性两型（1987全国再障学术会重症型)，国外分为轻、重、极重三型。,（二）发病原因及机理 再障的病因分先天性和后天获得性二种，先天性再障(Fanconi贫血)占2.5，多在10岁内发病。后天获得性再障，原因不明者，称为原发性再障，占70.
2、3；能查明原因者称为继发性再障，占16.9。实际上继发性再障已有明显增加。致病原因有以下几种：,1药物因素：常见引发此病的药物有氯霉素，解热镇痛剂及含有此类药物的制剂，磺胺类药，四环素，抗癌药(包括抗白血病药)，苯，三硝基甲苯，保泰松，异烟肼，驱虫药，杀虫药，无机砷，他巴唑等。 2电离辐射：如X线、Y线或中子，均能影响更新的细胞组织，破坏DNA和蛋白质合成。,3.生物因素：患病毒性肝炎后继发再障，多在肝炎后2个月发病，病情严重，病死率高。此外，细菌感染，如分支杆菌感染，可引起全血细胞减少及再障。 4其他：妊娠可并发再障，机理不详；阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)，约25的PNH患者在病情的某一
3、阶段发生再障，反之亦然，称为再障一阵发性睡眠性血红蛋白尿综合征(AA-PNH)。在上述诸因素作用下，使造血干细胞受损(种子)，骨髓微环境缺陷(土壤），免疫机制异常(害虫），致造血功能低下乃至衰竭。另外，还有遗传倾向，红细胞无效生成，铁代谢异常等观点。,中医则认为由于六淫、七情、饮食不节、房劳等因素，伤及气血，累及脏腑，影响了心、肝、脾、肾等脏的正常功能所致。心主血、肝藏血、脾统血，脾为后天之本。“血为水谷之精也，生化于脾”，“肾为先天之本”，“肾主骨、生髓、藏精”，“血为精所化”。当感受外邪，邪气直中三阴经，即太阴脾经，少阴肾经及厥阴肝经，使其三脏受损；情志失调，七情妄行，恼怒太盛，思虑过度，
4、伤及肝脾；饮食失调，损伤脾胃；房劳过度，耗伤肾精，使肾之阴阳亏损，精气内夺而引发血虚证候。,类证治裁中曰：“凡虚损多起于脾肾，劳瘵多起于肾”，强调脾肾两脏为虚损之关键。肾精虚损，肾阳不足则不能温养五脏，因之心虚不能主血，脾虚不能统血，肝虚不能藏血，肺虚卫外不固。因而虚损与肾的关系最为密切。急性再障发病急，贫血呈进行性加剧，常伴有严重的感染高热及内脏出血，故称“急劳”，为造血之源肾精枯竭，外感温热毒所致。,（三）诊断要点1、病史部分病人在发病半年内有使用损伤造血系统药物史，如扑热息痛及含此药的成药、磺胺药、氯霉素、化疗药等， 或有黄疸型肝炎病史。,2、症状与体征 贫血：起病有急有慢，常进行性加重
5、，表现头晕、乏力、心悸、气短，面色、甲床苍白。出血：由血小板减少引起，表现为皮肤有出血点或紫癜、鼻衄、齿龈出血、妇女月经过多等。 发热：高热多由感染引起，低热如找不到感染灶，也可因严重贫血所致。 一般无脾脏肿大。,3、实验室检查 一般检查：血常规检查可见全血细胞减少，急性型远较慢性型为重。贫血呈正细胞、正色素型；白细胞与中性粒细胞均减少，淋巴细胞比例相对增高，中性粒细胞碱性磷酸酶活力增高； 血小板显著减少；网织红细胞急性型1%。,骨髓穿刺检查：重型、急性型者，绝大多数病例，多部位骨髓穿刺检查显示增生不良，粒、红细胞减少，淋巴细胞及其他非造血细胞（浆细胞、组织嗜碱细胞及网状细胞）增多，巨核细胞未
6、见或极少，脂肪组织增多。慢性型者，胸骨和脊突多增生活跃，髂骨多增生减低。增生活跃的部位，红细胞系增多，尤晚幼红比例增多，巨核细胞明显减少；增生减低的部位，红系各阶段均减少，淋巴细胞比例增多，巨核细胞缺乏。骨髓小粒中以非造血细胞为主，骨髓液中有较多油滴。,骨髓活检检查：当骨髓穿刺不能确诊时，可作骨髓活检。特点是红骨髓显著减少，被脂肪组织所代替，并可见非造血细胞分布在间质中。 其他检查：血清铁及铁蛋白明显增高;23病患抗碱血红蛋白(HbF)轻度至中度增高；细胞遗传学分析，多数患者骨髓细胞无染色体异常；骨髓闪烁照相，可见造血骨髓减少。,（四）诊断标准 1987年中华血液学会第四届全国再生障碍性贫血学
7、术会议修订的再生障碍性贫血的诊断标准：全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少；一般无肝脾肿大；骨髓检查显示至少一个部位增生减低或重度减低(如增生活跃，须有巨核细胞明显减少，骨髓小粒成分中应见非造血细胞增多，有条件者应作骨髓活检等检查)；能除外其他引起全血细胞减少的疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿，骨髓增生异常综合征中的难治性贫血，急性造血功能停滞，骨髓纤维化，急性白血病，恶性组织细胞病等；一般抗贫血药物治疗无效。,1、急性再生障碍性贫血（AAA，SAAI）,（1）临床：发病急，贫血呈进行性加剧，常伴严重感染，内脏出血。 （2）血象：除血红蛋白下降较快外，须具备以下3项中的2项：网织红细胞1%，绝对值
8、15109/L；白细胞明显减少，中性粒细胞绝对值0.5109/L；血小板20109/L。 （3）骨髓象：多部位增生减低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞增多，如增生活跃须有淋巴细胞增多；骨髓小粒非造血细胞及脂肪细胞增多。,2、慢性再生障碍性贫血（CAA）,(1）临床：发病慢，贫血、感染、出血较轻。(2）血象：血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板值常较急性再障为高。(3）骨髓象：三系或两系减少，至少一个部位增生不良，如增生良好，红系中常有晚幼红(炭核）比例增多，巨核细胞明显减少；骨髓小粒中脂肪细胞及非造血细胞增加。(4）病程中如病情恶化，临床血象及骨髓象与急性再生障碍性贫
9、血相同，称重型再生障碍性贫血II型（SAAII）。,近年来国际再障研究组织(IAASG)提出重症型急性再障的诊断标准：,1血液：中性粒细胞0.5109L；血小板20 109 /L；网织红细胞1。2骨髓：骨髓增生低下；骨髓增生减低，残存造血细胞半年。不良反应为肝功能损害及男性化。作用机理主要是促进造血干细胞增殖、分化。丙睾50-100mg，日一次肌注；康力龙24mg， 日三次口服。,2)神经兴奋剂，如硝酸士的宁，一叶萩碱，莨菪碱(654-2)等。主要作用机理为改善骨髓造血微循环。3)免疫调节剂：如植物血凝素、左旋咪唑、胸腺素胸腺肽、多抗甲素等。主要作用机理为调整免疫机能以利骨髓造血。4)微量元素
10、类：如氯化钴、硫酸锰、碳酸锂、铜兰蛋白等。主要作用为改善造血功能，供给造血原料。,（2）急性再障(AAA)1）抗淋巴细胞球蛋白抗胸腺细胞球蛋白(ALGATG)ALGATG是一种对免疫活性细胞及造血细胞具有多种作用的多克隆抗淋巴细胞血清。是SAA的首选药物，有效率为40-70。2)环孢菌素A(CsA)CsA是一种特异性较强的免疫抑制剂。近20年来已成为治疗SAA的一线药物，单用疗效为40-50。不良反应主要为肾毒性，还有消化道反应，多毛症，手颤，高胆红素血症及末梢神经感觉异常等。,3)甲基强的松龙(MP)SAA在应用ALGATG、CsA条件不具备时可选用MP。单用MP疗效较差，一般多与ALGAT
11、G、CsA、Adr联用,有效率为60左右。常规剂量为2mg(kgd)，疗程4-8周。大剂量MP20-30mg(kgd)，每三天半量递减，疗程为一个月。其作用可能与抑制淋巴细胞增殖分化和增强NK细胞活性有关。大剂量MP治疗的副作用明显，有感染、库欣综合征、高血压、高血糖、胃肠道出血、股骨头缺血性坏死、精神异常等，临床上应慎用。,4)环磷酰胺(CTX)CTX常用于SAA患者ALLO-BMT的预处理，有报道少数患者经大剂量CTX预处理后未接受ALLO-BMT而恢复了自身造血机能，提示大剂量CTX单用治疗SAA可能有效。需更大系列的临床研究加以验证。,5)大剂量免疫蛋白(HDIG)单用HDIG治疗SA
12、A鲜见报道，有人观察与Adr合并治疗SAA的有效率为45，CAA的有效率为70。HDIG较适用于下列情况(1)肝炎相关性再障(HAAA)伴肝肾功能损害者； (2)SAA合并感染者；(3)SAA伴血小板严重减少，出血重，输血小板无效者。治疗方案有二： l，0.4g(kgd)5d;2，1.Og(kgd)X2d，均为静脉输注，间隔一个月可重复给药。其作用可能为暂时性封闭单核一巨噬系统，封闭淋巴细胞上的IgGFc受体的抗体，并作用于带有抑制性T细胞功能的Fc受体而发挥作用。副作用少见而轻微。,6)造血细胞生长因子(HGFS)HGFs用于再障已10余年。国内常用的HGFs有IL-3、IL-11 、G-C
13、SF 、TPO和EPO等。因再障不缺HGFs，故单用常无效。与Adr、ALGATG、CsA等合用，作用为提高中性粒细胞水平，减少感染率，促进造血。 GM-CSF或G-CSF用量为300ug次，EPO为4000-6000U次，每日或隔日给药，疗程3个月。,7)骨髓移植(BMT)适应证：(1)重症再障，粒细胞在0.5109 L以下，血小板在20109 L以下，骨髓内淋巴细胞在75以上；(2)最好在确诊后三个月内进行；(3)年龄在20岁以下；(4)移植前输血次数少者，最好未输过血； (5)HLA配型相同。成功率约在50以上。8)胎肝或脐血输注。支持及对症疗法：包括输血、血小板；感染用抗生素。,二、临
14、床及实验研究,(一)辨证分型1急性再障：临床上常以热毒偏盛和迫血妄行为主要表现，廊坊地区人民医院将其分为两型。急劳髓枯温热型：以感染高热和各部位出血倾向为主要临床特征，症见持续高热，壮热口渴，汗出热不退，口腔溃烂，舌出血泡，齿鼻衄血，量多色紫暗，口内血腥臭味难闻，皮下可见大片瘀血紫斑，尿血，便血，妇女月经过多或淋漓不断，重则血崩不止，心悸气短，行动艰难，每因持续高热或伴发颅内出血而死亡，舌质淡干无津，苔黄黑腻，脉象洪大数疾。治以凉血解毒，予凉血解毒汤(羚羊角粉：丹皮、生地、麦冬、茜草、板兰根、黄芩、贯众、苍耳子、三七粉、琥珀、地肤子)。,急劳髓枯虚寒型：面色苍白，畏寒肢冷，倦怠乏力，形体虚胖，腰膝酸软，大便稀溏，纳食不佳，四肢皮下可见大片瘀斑，妇女月经过多，或尿血，便血，舌质淡，苔薄白，脉弦滑无力。治以温补脾肾，填精益髓，予以加味参芪仙补汤(人参、生黄芪、补骨脂、仙鹤草、当归、鸡血藤、仙灵脾、黄精、肉苁蓉、肉桂、附片、熟地)。此外，亦有采用滋阴凉血，清热解毒兼补气之法。,
