《成军 乙型肝炎病毒耐药研究进展课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《成军 乙型肝炎病毒耐药研究进展课件（57页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第一部分 乙型肝炎病毒耐药机制和规律,为什么会产生HBV的耐药？,每天产生大量的病毒颗粒: 10121013 自发性突变发生率高，HBV DNA聚合酶缺乏校正机制: 突变率为10-5 每天都会产生单一位点的突变 治疗前就可能存在耐药变异,乙型肝炎病毒突变的后果： 达尔文的进化论 物竞天择，适者生存。,病毒持续存在/突变逃逸的影响因素,Zoulim Antivir Res. 2004; 64:1-15.,病毒 病毒聚合酶的错掺和突变 cccDNA半衰期很长 肝细胞 感染的肝细胞寿命很长 宿主因素 选择压力 抗病毒治疗 免疫应答,From: R. Edwards, T. Shaw, V. Sozz
2、i & S. Locarnini. 2005. HepDART,乙型肝炎病毒耐药相关位点,Allen Hepatology 1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003, Colonno HepDart 2003,845 a.a.,Terminal protein,spacer,Pol/RT,RNase H,A,B,C,E,D,1,183,349,692,YMDD,V173L L180M M204I/V,GVGLSPFLLA,I(G),II(F
3、),(rt1),(rt 344),LAM1 / FTC2,ETV *4,T184A/G/I/S S202G/I M250V,ADV 3,A181V,N236T,LdT 5,M204I,第二部分 核苷（酸）类似物耐药基本情况,拉米夫定和阿德福韦酯的 基因型耐药累计发生率,拉米夫定 (M204V/I),阿德福韦酯 (N236T/A181V),2%,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,变异率 (%),治疗年数,24%,42%,53%,70%,11%,18%,0%,1. Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687-96 2. Colonno et a
4、l. Hepatology 2004;40: 661A. 3. Xiong et al. EASL 2005. 4. Gish et al. AASLD 2005. Abstract 67146. 5. Sherman et al. AASLD 2004,29%,5,70%,阿德福韦酯基因耐药变异的病毒学 和生物化学相关影响,M：检测到基因耐药变异 VR：病毒学突破 ALT：生化学突破*,发生率（%）,*ALT1ULN,Borroto-Esods et al,EASL 2006, Abstract 483,核苷初治,因 ETVr*所致 病毒学反弹,基因型 ETVr*,只有3例患者被证明有ETV
5、r (早已存在 LVDr 或 LVDr + ETVr株?) 低耐药是由于强效病毒抑制且高基因屏障需要 3个位点置换才产生耐药,恩替卡韦3年耐药数据总结,*Patients with LVDr substitutions plus substitutions at residues T184, S202 and/or M250,1 (1%)01 (1%),Year 1 1 (1%) Year 2 1 (1%) Year 3 1 ( 10 x ULN and 2 x Ref (BL or EOD),LVD失效,核苷初治,因 ETVr*所致 病毒学反弹*,基因型 ETVr*,3年耐药数据总结,3,生
6、化学失败*,0,2,46,0,29,*Patients with LVDr substitutions plus substitutions at residues T184, S202 and/or M250,治疗,673,192,因 ETVr*所致 病毒学反弹*,基因型 ETVr*,生化学失败*,治疗,*ALT 10 x ULN and 2 x Ref (BL or EOD),替比夫定2年累积耐药率（ITT人群）,在所有的对比中，替比夫定有更低的耐药率， P5 log, 或者与基线值相差在 1 log以内 高于最低值1 log 耐药反弹并同时有耐药变异株,乙型肝炎病毒耐药相关位点,Alle
7、n Hepatology 1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003, Colonno HepDart 2003,845 a.a.,Terminal protein,spacer,Pol/RT,RNase H,A,B,C,E,D,1,183,349,692,YMDD,V173L L180M M204I/V,GVGLSPFLLA,I(G),II(F),(rt1),(rt 344),LAM1 / FTC2,ETV *4,T184A/G/I/S S
8、202G/I M250V,ADV 3,A181V,N236T,LdT 5,M204I,早期抑制病毒可降低耐药的产生,拉米夫定 耐药 at 29 month (median) vs wk 24 viral load,48周时HBV DNA 水平 n=114 ，HBeAg(),阿德福韦酯 耐药 at wk 144 vs wk 48 viral load,HBV DNA at Week 24 n=159 HBeAg(+),Yuen MF, et al. Hepatology 2001; 34(4):785791 Locarnini S, et al. J Hepatol 2005; 42(Suppl
9、 2):17 (Abstract 36),8,12,32,64,0,20,40,60,80,100,200,3 log,4 log,% 耐药,4,26,67,0,20,40,60,80,100,6 log,% 耐药,*目前资料的汇集 非头对头研究,2年病毒耐药性与24周抗病毒疗效的关系,24周时血清HBV DNA水平,HBeAg 阳性,HBeAg 阴性,药物相关基因突变的频率,0,1,2,3,4,5,年,% 患者,23%,46%,55%,74%,65%,0,3%,14%,0,15%,18%,29%,拉米夫定,阿德福韦酯,恩替卡韦,拉米夫定 耐药,25%,42%,NA-Nave HBeAg(+)
10、 患者,90%,HIV Co-infection,替比夫定,NA Naive,6-12%,乙肝病毒耐药数据比较 应注意的问题,1 耐药相关概念的不同：基因耐药？表型耐药？ 2 目标人群的构成不同：部分人群？ITT人群？ 3 观察时间的长短不同：短期数据？长期数据？ 4 数据计算方法的不同：每年的数据？累积的数据？ 5 耐药检测方法的不同：敏感？不敏感？,第三部分 乙型肝炎病毒耐药的处理,耐药相关的基本概念,基因型耐药 (genotype resistance) HBV DNA多聚酶序列突变，如:* 主要的突变 (rtM204V/I)， * 代偿性突变 (rtV173L) 2. 表型耐药 (ph
11、enotype resistance) 病毒突破 (breakthrough) (1.0 log10拷贝/ml) 病毒反弹 (rebound) (5.0 log10拷贝/ml或高于基线水平) 5. 血清 ALT水平升高(flare) 6. 临床恶化(deterioration/exacerbation) 交叉耐药（cross resistance ）,耐药的表现及过程,HBV DNA (log10 IU/mL)ALT (U/L),生化突破,ULN,病毒突破,0,1,2,3,年,抗病毒治疗,0,2,4,6,8,肝炎活动,病毒反弹,基因型耐药,-1,乙型肝炎病毒耐药产生的后果,ALT 波动 肝脏疾
12、病进展 可发生肝脏疾病急性恶化 可能需要肝脏移植 可能引起死亡 对于其他治疗具有抗性 耐药病毒感染的扩散 疫苗 / HBIG免疫逃逸株 ALT水平升高可能伴随HBeAg 血清学转换/ HBV突变株的免疫清除,Liaw et al. 1999. Hepatology 30: 567,耐药患者的管理策略,1. Leung et al. Hepatology. 2001;33:1527-1532. 2. Liaw et al. N Engl J Med. 2004; 351:1521-1531. 3. Delaney et al. AAC. 2001;12:1-35. 4. Gish et al.
13、J Hepatol. 2004;40(suppl 1):127. 5. Peters et al. Gastroenterology. 2004;126: 91-101. 6. Zoulim Antivir Res. 2004; 64:1-15. 7. Chin et al. AAC. 2001; 45: 2495-2501.,对于某些患者有胜于无?1 疾病活动与恶化2 选择出更多的耐药3,耐药后继续原药治疗,换用新的药物,加用新的药物,可能对耐药作用避野生型还要强7 考虑到交叉耐药6,药物转换中可能会出现ALT波动4,5 考虑到交叉耐药6,选择新型化合物的原则,根据临床有效性原则: ADV:
14、 阿德福韦酯对所有的拉米夫定耐药株都有效1 LAM: 对N236T突变株有效2; 对A181V突变株的敏感性下降 ETV: 对拉米夫定耐药株需要双倍剂量，相对野生株敏感性下降3 根据耐药特点的原则: 体外耐药表型的分析 组织培养系统评价药物的敏感性,1. Westland et al. J Virol Hepatiti.s 2004;11:1-7. 2. Xiong et al. J Hepatol. 2003; 38(suppl 2):182. 3. Sherman et al. Hepatology. 2004;40(suppl 1): 664A.,耐药患者的处理原则,拉米夫定耐药 加用阿
15、德福韦或泰诺福韦 换用恩曲他滨家泰诺福韦，或换用恩替卡韦 (有产生恩替卡韦耐药之虞) 阿德福韦耐药* 加用拉米夫定，或换用恩曲他滨加泰诺福韦 换用恩替卡韦 (如果没有拉米夫定耐药) 恩替卡韦耐药* 加用或换用阿德福韦或泰诺福韦 多重耐药 ?,*Limited in vivo data,阿德福韦酯抑制YMDD变异患者 血清HBV DNA48周的结果,Peters et al., Gastroenterology 2004,- 3.6,*Roche Amplicor Monitor PCR 分析；LLQ：1,000 拷贝/mL 与LAM相比，p0.001,研究461,阿德福韦酯治疗 HBeAg阴性拉米夫定耐药患者,Manolakopoulos et al, AASLD 2005, Abstract 67067,6m,12m,18m,HBV DNA 下降的中位数 (log copies/ml),
