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1、紫杉类在CRPC中的应用,大 纲,紫杉类在CRPC应用中的机理紫杉类在CRPC应用中的常见问题：紫杉类会影响雄激素受体的活性吗？疗效的观察,大 纲,紫杉类在CRPC应用中的机理紫杉类在CRPC应用中的常见问题：紫杉类会影响雄激素受体的活性吗？疗效的观察,CRPC疾病进展的机制,Pienta KJ et al. Clin Cancer Res 2006; 12:1665-1671. Debes JD. NEJM 2004; 351:1488-1490.,1.扩增 2.突变 3.逃逸通路 4.旁路 5.共激活因子 6.干细胞再生,Targeting critical pathways and th
2、e tumor microenvironment of androgen-independent prostate cancer.,Pienta K J , and Bradley D Clin Cancer Res 2006;12:1665-1671,The bypass pathway is being targeted by ：1 chemotherapeutic agents such as docetaxel 2 specific inhibitors of Bcl-2 (gossypol and the antisense molecule G3139)3 clusterin (t
3、he antisense molecule OGX-011).,紫杉类在CRPC中的应用,微管稳定类药物 唯一一类在CRPC中显示出生存获益伴肿瘤缓解的化疗药物 多西他赛一线治疗 TAX-327试验1 SWOG-9916试验2 卡巴他赛用于多西他赛治疗期间或之后疾病进展的患者 TROPIC3,Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004; 351:1502-1512. Petrylak DP, et al. N Engl J Med 2004; 351:1513-1520. De Bono JS, et al. Lancet 2010; 376:1147-1154.
4、,紫杉类稳定微管，导致细胞周期停滞于分裂中后期,Jordan MA, Wilson L. Nat Rev Cancer 2004; 4:253-265.,紫杉类的其他作用,促进凋亡：1,2 增加bcl-2的磷酸化 下调bclXL和bcl-2 上调p21WAF1和p53调节细胞因子基因的表达3,1. Moos 49:181-185.,大 纲,紫杉类在CRPC应用中的机理紫杉类在CRPC应用中的常见问题：紫杉类会影响雄激素受体的活性吗？疗效的观察,紫杉类会影响雄激素受体的活性吗？,多西他赛下调雄激素受体和PSA的表达,两株PSA显著表达的肿瘤细胞系 (LNCaP & MDA-PXa-2b) 多西他
5、赛以剂量依赖性的方式抑制AR与PSA的表达 多西他赛不改变PSMA的表达,AR：雄激素受体；DOC：多西他赛 PSA：前列腺特异性抗原；PSMA：前列腺特异性膜抗原,Kuroda, et al. Prostate 2009; 69:1579-1585.,多西他赛影响小鼠异种移植瘤中的AR活性,多西他赛,生理盐水,AR：雄激素受体；H&E：苏木精与伊红；PSA：前列腺特异性抗原,多西他赛的作用,诱导有丝分裂停滞 (异常的微管束白色箭头),减少PSA的表达,减少AR的表达,Gan et al. Cancer Res 2009; 69:8386-8394.,紫杉类诱导FOXO1(核内AR的强效阻遏物
6、)的表达与核定位，并增加其与AR的相关性,Gan et al. Cancer Res 2009; 69:8386-8394.,AR：雄激素受体；CE：胞质提取；ChIP：染色质扩增 NE：核提取；PSA：前列腺特异性抗原,紫杉类诱导的AR活性抑制受FOXO1的介导,Gan et al. Cancer Res 2009; 69:8386-8394.,紫杉类化疗和雄激素受体的抑制,紫杉类减少AR活化基因 (PSA & NKx3.1)和AR受体基因表达 紫杉类诱导FOXO1(一种AR抑制性核因子)的核积聚 紫杉类仅在FOXO1和PTEN存在的情况下抑制AR 在CRPC细胞中，紫杉类抑制AR,AR：雄
7、激素受体；CRPC：去势抵抗性前列腺癌,Gan et al. Cancer Res 2009; 69:8386-8394.,在LNCaP细胞中，紫杉类抑制雄激素受体的转录活性,*由荧光定量PCR测定；*雄激素反应元件；(ARE) LNCaP细胞中的荧光素酶受体载体 CSS：碳吸附血清；DHT：双氢睾酮；GAPDH：3磷酸甘油醛脱氢酶；Noco：诺考达唑；Pac：紫杉醇,Zhu, et al. Cancer Res 2010; 70:7992.,在PCa肿瘤中，多西他赛抑制雄激素受体的核转位,Zhu, et al. Cancer Res 2010; 70:7992.,在LNCaP细胞中，紫杉醇阻
8、断AR的核转位,AR：雄激素受体；CSS：碳吸附血清；DHT：双氢睾酮,Zhu, et al. Cancer Res 2010; 70:7992.,靶向微管蛋白的化疗削弱前列腺癌中的AR活性,紫杉类抑制PSA的表达 紫杉类抑制配体依赖性和非配体依赖性AR的转录活性 紫杉类通过靶向微管抑制AR的核转位 微管蛋白与AR相互作用 雄激素下调前列腺癌细胞中的微管蛋白,AR：雄激素受体,Zhu, et al. Cancer Res 2010; 70:7992.,对临床实践有什么影响？,阿比特龙与类固醇治疗后的多西他赛抗肿瘤活性,54例CRPC患者接受阿比特龙治疗的单中心I-II期研究 35例患者疾病进展
9、后接受多西他赛治疗,CRPC：去势抵抗性前列腺癌,Mezinski, De Bono. Crit Rev Oncol Hematol 2011; 78(suppl 1):ECCLU abstracts. Tannock et al. NEJM 2005; 351:1502-1512.,阿比特龙与类固醇治疗后的多西他赛抗肿瘤活性,需前瞻性试验确定最佳的治疗顺序,Mezinski, De Bono. Crit Rev Oncol Hematol 2011; 78(suppl 1):ECCLU abstracts. Tannock et al. NEJM 2005; 351:1502-1512.,A
10、BI：阿比特龙 CRPC：去势抵抗性前列腺癌 DOC：多西他赛,在小鼠LNCaP肿瘤中，多西他赛去势的序贯治疗 导致更小的肿瘤体积和生长延迟,C：去势 D：多西他赛 D-2(或D-4)：单用多西他赛2(或4)周 C/D(-2或-4)：先去势后多西他赛(2或4周) D(-2或-4)/C：先多西他赛(2或4周) 后去势 D+C：同时多西他赛+去势,Tang Y, et al. Clin Cancer Res 2006; 12:169-174.,2周方案,4周方案,在小鼠LNCaP肿瘤中，多西他赛去势的序贯 治疗所致的凋亡更多,Tang Y, et al. Clin Cancer Res 2006;
11、 12:169-174.,抗雄激素治疗与紫杉类对细胞周期的影响,1. Moos and Fitzpatrick. Cell Growth Differ 1998; 9:687-697. 2. Knudsen KE, et al. J Biol Chem 1998; 273:20213-20222.,结论,微管蛋白与AR相互作用 雄激素下调前列腺癌细胞中的微管蛋白 紫杉类已证实通过下列机制发挥其作用： 稳定微管 抑制AR核转位和AR信号传导,AR：雄激素受体,结论,越来越多的证据显示先用雄激素阻断治疗降低了紫杉类治疗的疗效 可能的解释是紫杉类对阻断细胞分裂有效，而雄激素阻断治疗使细胞周期停滞于G
12、1-S期 需随机临床试验评估化疗和雄激素阻断治疗的治疗顺序以证实这些数据,大 纲,紫杉类在CRPC应用中的机理紫杉类在CRPC应用中的常见问题：紫杉类会影响雄激素受体的活性吗？疗效的观察,大 纲,紫杉类在CRPC应用中的机理紫杉类在CRPC应用中的常见问题：紫杉类会影响雄激素受体的活性吗？疗效的观察,CRPC治疗决策的参考因素,是否有转移？ 是否有症状？ 是否先用多西他赛？ 是否有骨转移？ 体力状态评分（ECOG 0-2或2）？ 肿瘤进展是否迅速？ 局部疼痛？ 神经内分泌改变与否？ 年龄和身体状况？ 实验室检查（血象、肝肾功能）？ 既往治疗的耐受情况？ 可参考的临床试验数据？ 患者的意愿？,哪
13、些因素应优先考虑,根据预后因子进行风险分层可预测生存时间,Armstrong AJ, et al. Eur J Cancer 2010;46:51725。,四个可预测PSA降低30%的独立因素： 疼痛 贫血 内脏转移 骨扫描进展三个风险组：低危（2因子） 中危(2因子) 高危(2因子),化疗前PSA-DT与患者预后,Semeniuk RC, et al. Urology 2006;68:565-70. Armstrong AJ, et al. Clin Cancer Res. 2007;13:6396-403.,Semeniuk et al. 20061 (N=224),Armstrong e
14、t al. 20072 (N=686),化疗前PSA-DT短与高死亡风险有关 TAX327研究提示化疗前PSA-DT可预测总生存,CRPC患者化疗的时机考虑,有明显的骨痛相关症状 无骨痛症状，但影像学有骨转移/肝脏转移病灶，广泛转移且进展快速 根据TAX327研究的4个独立高危因素判断： 疼痛 内脏转移 贫血 骨扫描进展 如果是高危人群，也建议提前化疗 PSA倍增时间短：高死亡风险 无肿瘤间歇期 DFS时间长：用二线内分泌治疗 无肿瘤间歇期短，内分泌治疗患者已耐受，建议转入化疗,1. Guidelines on Prostate Cancer. European Association of
15、Urology 2012. 2. NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyTM Prostate Cancer version 3 2012. 3. Armstrong AJ, et al. Eur J Cancer 2010; 46:517-525.,疗效评价：PSA缓解的判断,注意：在确定PSA缓解时应忽略最初12周内的PSA增加,PSA缓解时间：符合疼痛缓解标准的最早至最后一次评价之前的时间,疗效评价：PSA进展的判断,足够的观察时间：达到PSA缓解的时间,Berthold DR, et al. Clin Cancer Res 2008;
16、14:;27637. Armstrong AJ, et al. J Clin Oncol 2007；25（18S）: 5009 Olbert PJ, et al. Anticancer Drugs. 2006 Sep;17(8):993-6. Thuret R, et al. Annals of Oncology 19: 13081311, 2008,TAX327研究数据显示： 多西他赛治疗开始到PSA缓解的平均天数为44天（26-66天） 50的PSA缓解出现在前2个周期，80出现在前4个周期 大部分早期PSA升高的患者之后仍可到达到PSA缓解（Flare现象），提示不宜过早停用化疗,其他文献的类似结果： 多西他赛治疗的早期会出现PSA上升，一般认为最长在8或12周后，再以PSA作为疗效判定的依据 建议治疗前12周内暂不评价PSA的缓解和进展情况,小 结,紫杉类在CRPC应用中的机理 微管稳定类药物 唯一一类在CRPC中显示出生存获益伴肿瘤缓解的化疗药物紫杉类在CRPC应用中的常见问题：紫杉类会影响雄激素受体的活性，对临床用药有参考价值疗效的观察不仅仅是PSA，需要多因素分析,
