肿瘤遗传学--15年-16年学年

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1、2018/10/6,1,1,CancerMolecular Genetics,2018/10/6,2,2,Cancer（Tumor） Molecular Genetics,主要讲授内容一、癌分子遗传学概述二、癌发生的遗传因素三、癌的染色体异常四、癌发生的基因控制五、癌的多阶段演化六、研究热点,一、癌分子遗传学概述 1、概念每一个正常细胞中有一种特殊的排列可以抑制细胞分裂， 假定存在一些抑制分裂的染色体，它的丢失将引起肿瘤细胞的无限生长？另一方面，假定还存在促进分裂的染色体，当受到某种刺激激活时，细胞就发生分裂？。由此可推断恶性肿瘤细胞的快速无限增殖的趋势，是由于促进分裂的染色体的持久优势所致。

2、 Theodor Boveri，1911,4,至今，大量的科学证据表明：促进细胞生长的染色体-癌基因(oncogene)抑制细胞生长的染色体-肿瘤抑制基因(Tumor Suppression Gene,TSG),5,自1990年起人们把癌/肿瘤称为体细胞遗传病。它是具有遗传基础的。 肿瘤遗传基础的证据最初来自于三方面：第一 DNA突变引起癌的发生；第二 肿瘤常常出现特异性染色体异常；第三 在罕见的肿瘤特异性综合征中，肿瘤发 生、发展的遗传易感性。如何揭示肿瘤发生的遗传机制呢？?,6,遗传学家与临床肿瘤学家从（群体、细胞、生化、免疫）遗传学和分子遗传学不同角度探讨肿瘤与遗传的关系，就逐渐形成了一

3、门新学科癌分子遗传学。简言之，就是应用遗传学的基本原理、方法研究肿瘤的发生、发展与遗传的关系及规律，揭示肿瘤发生机理。,7,2、癌与肿瘤的概念单细胞生物为了生长，必须对环境的变化产生反应，细胞为了营养的来源和生长、分裂，与周围的细胞竞争，直至营养供应被耗尽。进化创造了多细胞生物多细胞机体，高等生物。,8,从受精卵开始 多细胞机体繁殖后代多细胞共同协作 （ 信号传导机制进化了，细 胞生长、分化，得以协调，执行生物学功能） 如果一个细胞或若干细胞发生突变（该细胞竞争空间和营养，扰乱了细胞分裂和细胞协作） 某些细胞形成克隆肿瘤（Tumor，良性）。就形成癌 （Cancer，恶性）,通常在文献中见到：

4、,Tumor： 泛指肿瘤（包括良性、恶性）肿物。 Cancer： 恶性肿瘤的总称 ，癌肿。 Sarcoma：源于间叶组织（肌肉、骨、软骨、 纤维）的恶性肿瘤，如骨肉瘤、 纤维肉瘤。 Carcinoma： 来源于上皮的恶性肿瘤癌。来源于鳞状上皮鳞癌。来源于腺上皮 腺癌。 例如： 胃粘膜上皮恶变胃癌。 另外： 肝癌、皮肤癌、肠癌等。,10,良、恶性肿瘤的基本区别：肿瘤是由连续无休止生长，且分化差的细胞组成，一般有良、恶性之分。良性肿瘤的特征1）良性肿瘤的异形性与周围组织差异不显著;2) 细胞被周围正常组织所局限，常有一层纤维结缔组织包围；3）生长缓慢，呈膨胀性，对周围组织不具侵袭破坏性,不发生远处

5、转移。,11,12,恶性肿瘤的特征：,1）细胞呈侵润性生长，周围无结缔组织 包围；（异形性与周围组织相差大、显著）。2）生长速度快，侵袭和 破坏周围正常组织；向远处转移和播散。3 ) 形成继发性肿瘤。,13,癌细胞从癌巢向周围组织侵袭,14,癌细胞向远处播散,细胞水平看：,L 组织培养中的正常细胞需要外源性生长因子，使得细胞得以增殖。它们具有明显的接触抑制，所以，一旦细胞生长成单形层，增殖停止。与此相反，培养的癌细胞有一些或全部下列的特征： 1）减少对生长因子的需求。 2）丧失接触抑制，所以细胞倾向于堆积和形成集落（病灶） 3）具有无限期分裂的能力，既细胞永生化 4）不依赖锚定生长，具在软琼脂

6、中生长的能力。,16,NORMAL CELL AND CANCER CELL,17,上述我们提到肿瘤或癌形成的前提是细胞突变：生殖细胞突变 体细胞突变,体细胞突变：突变的细胞具有增殖优势，而形成实质性的细胞克隆。,体细胞突变,生殖细胞突变遗传给后代，在后代机体中成为肿瘤发生的始祖细胞，累及机体的某一部分。,生殖细胞突变,21,体细胞突变,生殖细胞突变,总之，突变影响整个Gene组的稳定性，使细胞增殖优势-形成肿瘤。,22,3、癌发生的环境因素,所有生物生存于自然界中和环境有着千丝万缕的联系，密不可分，人们所处的环境之中有：,Uv 物理因素 过量电离辐射 白血病、皮肤病等。如：血疑 日本长崎、广

7、岛 前苏联契尔诺贝利核电站核泄漏。多环芳烃化合物（如 3，4苯并芘） 肺癌化学因素 黄曲霉素 肝癌亚硝胺 各种消化道肿瘤 生物因素 某些病毒（DNA、RNA） 动物肿瘤。某些人类肿瘤（鼻咽癌、宫颈癌、白血病、胃癌）,24,美国空军飞行员 保罗-蒂贝茨 30岁， 1945.8.6 ， B29，小男孩，广岛，14万人受害。2007.11.2去世，92岁 。,25,26,航拍 原子弹爆炸的情景,据英国每日邮报和每日电讯报2010年10月14日消息，通过对古埃及和南美的木乃伊进行研究，科学家发现，癌症并非“自然的”，纯粹是“人造的”。现代生活方式的糜烂、污染日俱增，不健康的饮食习惯，都是癌症产生的温床

8、。自18世纪工业革命以来，人类的死亡率开始急速飙升，尤其是儿童患癌症的比例。单就英国而言，每年因癌症死亡的人多达15万。英国曼彻斯特大学教授罗萨莉大卫指出：“在工业化国家，癌症和心血管疾病是造成死亡的两大主因。但是古时候，得癌症是很罕见的。自然界中没有什么东西会引起癌症。我们必须承认，癌症是一种人造的疾病。换言之，癌症是现代生活催生的一种现代疾病。”,27,28,然而，尽管人们都接触各种致癌因子，并不一定都发生肿瘤，这表明，肿瘤的发生是环境因素和遗传因素共同决定的。引用一个哲学观点，“外因是变化的条件，内因是变化的根椐，外因通过内因而起作用”。 环境因素只有改变遗传物质(DNA/RNA)的结构

9、或功能才能使正常细胞转变为癌细胞。 对于不同的个体/不同的肿瘤，环境因素与遗传因素对其作用的大小各异。,29,二、肿瘤发生中的遗传因素,许多事实都说明遗传因素在肿瘤发生中的作用。如：1、肿瘤的家族聚集现象 癌家族（ Cancer family ）是指一个家系中恶 性肿瘤的发病率高，发病年龄较早，肿瘤按常染色体 显性方式遗传。典型的癌家族G家族：历经80余年（1895 1976），5次调查，传7代共10个支系，842名后裔中 分析，符合常染色体显性遗传特点：I、双亲之一是 患者；II、同胞中1/2发病，男女发病几率均等； III、连续传递；、双亲无病后代则不发病。,30,典型的癌家族G家族,31

10、,家族性癌 （familial carcinoma）,是指一个家族内多个成员患同一类型的肿瘤。这类癌的遗传方式虽然还不清楚，但表明有家族聚集现象。这种家族集聚现象提示，遗传因素在肿瘤发生中的作用。,32,2、肿瘤发病率的种族差异,不同种族中某些肿瘤发病率有明显差 。如： 鼻咽癌：中国人 ：马来人：印度发病率： 13.3 : 3 : 0.4（居住在新加坡）移居到美国的华人比美国人高34倍。 黑人易患Ewing 骨瘤、睾丸癌、皮肤癌。 日本妇女乳腺癌比白人少，但松果体瘤却比其它民族高10倍。提示：不同种族的差异主要是遗传差异，这种差异在肿瘤发生中起作用遗传因素的作用。,33,3、遗传性肿瘤,某些肿

11、瘤是按孟德尔方式遗传的，亦即单基因的异常决定的，它们通常以常染色体显性遗传方式传递，多发性，发病早于散发型，具有不同程度的恶变倾向。如：家族性结肠息肉（FPC）患者表现为青少年时结肠和直肠有多发性息肉，继发性恶变，90%未经治疗的患者死于结肠癌。该病称为遗传性癌前病变。FPC Gene定位于5q21（癌基因突变）。,34,I 型神经纤维瘤（NF1）,患者沿躯干的外周神经有多发的神经纤维瘤，皮肤上可见多个浅棕色的牛奶咖啡斑，腋窝有广泛的雀斑，（少数）患者有恶变倾向性。NFI发生与NF1肿瘤抑制基因密切相关，NF1 Gene 定位于17q11.2（NF1 Gene 突变/缺失） 。此外，基底细胞痣

12、综合征，恶性黑色素瘤等也属于遗传性肿瘤。 还有一些肿瘤既有遗传性的也有散发的。如：,35,视网膜母细胞瘤 眼球、视网膜的恶性肿瘤，随血液循环转移，侵入颅内引起死亡。,遗传型 散发型 显性遗传 生殖C 突变 散发 （两次 体C 突变 体C突变） 发病年龄早（2岁前就诊） 发病晚 双侧、多瘤 单侧 、单瘤40 % 60%,36,神经母细胞瘤,常见于儿童的恶性胚胎瘤，起源 于神经脊，并发N纤维瘤、N节瘤、嗜铬细胞瘤等。遗传型 散发型AD 散发发病早 发病晚20% 80%,37,Wilms tumor,是一种婴幼儿肾脏的恶性胚胎瘤。遗传型 散发型AD 散发发病早 发病晚双侧 多为单侧38% 62%11

13、p12- 11p15-,38,如何解释同一种肿瘤既有遗传型的又有散发型，而且发病年龄不同哪？,早在1971年，Knudson 以研究视网膜母细胞瘤的发生为基础，提出二次打击假说（二次突变学说）。 恶性肿瘤的发生涉及二次以上的突变，在遗传型的恶性肿瘤中，遗传的是一次生殖细胞的突变，在此基础上再发生一次体细胞突变即可完成始动，从正常细胞转化为恶性细胞。恶性细胞在一定条件下形成增殖优势，既可建立恶性细胞克隆而形成肿瘤。 在散发的恶性肿瘤中，二次突变都是体细胞突变，而且同时发生在一个细胞中才能完成始动。这种机会很少，需要漫长过程的积累，所以散发型肿瘤多为单侧发病，发病年龄晚。,39,体细胞突变,生殖细

14、胞突变,40,4、染色体不稳定综合征,染色体是遗传物质（gene）的载体。某些隐性遗传病患者有全身性染色体容易断裂或对紫外线特别敏感的特点，这表明肿瘤与染色体不稳定性之间有某种联系，这一类疾病称为染色体不稳定综合征。例 如：,41,疾 病 染色体异常 易患肿瘤 Fanconi 贫血 单体断裂、裂隙、儿童期的骨髓疾 双着丝粒、染色体病表现为全 自发断裂增高 血细胞减少 转变为白血病又称先天性全血细胞减少 Bloom 综合征 四射体、SCE 比 易患肿瘤、患者身材矮小， 正常人高10倍、 或白血病对日光敏感,面部 各种类型染色体血管扩张性红斑 畸变,42,姐妹染色单体交换(sister chromatid exchange,SCE)：一条染色体的两条单体在同一位置发生同源片段的易位，由于该交换是对等的，所以染色体的形成没有改变，但用特殊的培养液和处理方法可以显示出来。,43,毛细血管扩张性 染色体断裂、14/14 Ly细胞白血病 共济失调 表现小脑 易位、DNA修复能力 淋巴瘤、网织细 性共济失调 下降 胞瘤等着色性干皮病 染色体自发断裂 血管瘤、基底 （xp）对Uv DNA修复酶缺乏 细胞癌等肿瘤 敏感、皮疹、色 素沉着,