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1、肝病内科医师是如何思考肝功能异常的诊断及处理若干问题,中山大学附属三院感染病科 崇雨田,什么是肝功能？,4,肝脏炎症辅助检查,肝损害程度的评判,终末期(死亡/移植),ALT,TBil,严重程度的估计 并预测可能的走势,临床症状的持续存在 黄疸的深浅及上升的速度 凝血酶原时间的长短 并发症的多少、顺序及影响因素 其他观察项目（B超，AFP、空腹血糖、胆碱酯酶、血清胆固醇 ）,简易看懂肝功能,ALT正常、AST正常ALT异常、AST异常（与病情轻重不大）出现黄疸、胆红素异常凝血功能异常（PT延长）白蛋白下降,免疫状态与疾病分期,HBV-DNA,肝脏炎症,免疫清除期,慢性乙肝自然史,水平,时间,免疫
2、耐受期 免疫清除期 低复制期,治疗时机,DNA,炎症,免疫功能异常者的特殊性,免疫功能正常与免疫功能低下者，在进行抗病毒治疗的目的、适应症、药物选择、疗程等方面均有不同。,免疫虚损患者肝损害的原因,原发病相关的影响药物性肝损害乙型肝炎的活动,HBV再激活的定义和诊断,1975年 Wands1 HBsAg阴性/抗-HBs阳性患者显示抗-HBs丢失伴随HBsAg重现 HBsAg阳性患者血清HBsAg滴度增加； 2000年 Yeo等2 细胞毒性化学治疗期间或之后立即出现肝炎，伴随HBV水平增加不小于10倍或绝对值达9log10拷贝/ml，并排除其他病毒感染 HBV再激活,各类型肿瘤再激活发生率,再激
3、活定义： HBV DNA 106 c/ml 且 ALT ,40,13,13,20,13,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,HBsAg+ve患者中出现 HBV再激活百分比(%),淋巴瘤,GI 肿瘤,乳腺癌,肺癌,其它,Yeo W et al. J Med Virol 2000; 62: 299307.,化疗中HBV再激活的自然史,化疗后时间（周）,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,100,化疗 甾体类固醇,HBV DNA,中性粒细胞减少恢复 停用类固醇,恢复,急性肝衰竭,坏死,慢性肝炎,肝硬化,急性肝炎,ALT,免疫抑制,免疫反跳,接受免疫抑制治疗
4、或化疗的患者,常规筛查HBsAg；若为HBsAg阳性，即使HBV DNA阴性和ALT正常也应在治疗前1周开始服用核苷(酸)类似物进行抗病毒治疗。,免疫抑制治疗的影响,水平,时间,化疗开始,预防性抗病毒,DNA,炎症,化疗结束,常规筛查HBsAg；,HBsAg阴性、抗HBc阳性患者在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物（特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体）治疗时，应密切监测HBV DNA和HBsAg，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗。,挽救治疗思路,抗病毒治疗（核苷类药物） 抗炎护肝治疗双环醇、联苯双酯、健肝灵思美泰还原型谷胱甘肽甘草类。,核苷(酸)类似物,左旋核苷类 无环磷酸核苷类拉米夫定
5、(LAM) 阿德福韦 (ADV)替比夫定 (LdT) 替诺福韦 (TDF)环戊烷类 恩替卡韦(ETV),药物性肝损伤的 预防和规范化治疗,中国DILI数据-抗肿瘤药物居第5位,汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文 共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况,最常见的几类药物依次为1. 抗结核药-31.3%2. 中草药-18.6%3. 抗生素-9.7%4. 非甾体抗炎药-7.6%5. 抗肿瘤药-4.7%6. 精神药物-2.7%7. 抗甲状腺药-2.6%8. 免疫抑制剂-2.3%,Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:
6、825829.,25,国际共识会议（ICM）的分类标准，将药物性肝损害分为三型：肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型, ALT2倍ULN或ALT超过ULN的倍数与 ALP超过ULN的倍数的比值(R)5,为肝细胞型; ALP升高2倍ULN和R2,为胆汁淤积型; ALT、ALP2倍ULN和2R5,为混合型。,临床分型,Benichou C. Criteria of drug-induced liver disorders. Report of an International Consensus MeetingJ.J Hepatol,1990,11:272-276.,急性：肝功能异常持续时间不超过3个
7、月（90%） 慢性：肝功能异常持续时间超过3个月（10%）,急性,慢性,肝细胞损伤型 肝内淤胆型 混合型 亚临床型肝损伤,慢性肝炎型 慢性肝内胆汁淤积型 脂肪肝型 肝血管病变 肝纤维化和肝硬化 良恶性肿瘤,Eugene R, Michael F,Willis C.希夫肝脏病学M.黄志强，译.北京：化学工业出版社，2004:947-948. 姚光弼，陈成伟.药物与中毒性肝病M.上海：上海科学技术出版社，2002:88-99. Liu ZX,Kaplowitz N. Immune-mediated drug-induced liver diseaseJ. Clin Liver Dis,2002,6
8、(3):755-774.,临床分型,27,药物性肝损伤的临床表现和生化指标,临床表现：绝大多数轻症患者没有相应的临床症状，多在临床常规检查时发现血清生化指标升高而就医，病程呈自限性过程。少数患者有轻度的乏力、纳差等非特异性症状；少部分淤胆型患者以无痛性黄疸就诊。生化指标： 谷丙转氨酶（ALT）：作为肝细胞损伤标志,是导致严重DILI的一个敏感信号 谷草转氨酶（AST）：敏感性和特异性较ALT低，ALT/AST值被认为可用于排除肝外干扰因素。 碱性磷酸酶（ALP）：反应胆汁淤积性性肝损伤和重症DILI -谷氨酰转肽酶（-GT,GGT）：在多数情况下与ALP的变化一致，但骨病时可以出现ALP升高而
9、GGT正常的情况。 总胆红素（TBIL）/直接胆红素（DBIL）：TBIL较ALT、AST和ALP更能直接反映肝的功能，TBIL也是反映DILI预后和分型的重要参考指标。,中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会.肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识（2014版）,药物性肝损伤的诊断标准,基于详细病史、血液生化检查、影像学检查和肝组织活检等之后的排除性诊断是目前诊断DILI的基本策略 诊断标准：根据Karach和Lasagna评价准则，DILI的诊断标准可以归纳为：符合以上诊断标准前3项，或前3项中的2项加上第4项基本可诊断DILI。,1,2,3,4,用药与DILI血清学指标改变出现的时间是否存在
10、时序关系，绝大多数肝损伤的出现在用药590天内,排除其他原因或混杂因素导致的肝损伤,再激发：如果患者既往有相同用药史，即二次用药后均出现类似的肝损伤表现，其中肝酶升高2倍以上是一项相关性很强的诊断依据,既往是否有该药导致肝损伤的相关报道,中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会.肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识（2014版）,药物性肝损伤的排除标准,如果具备第3项，且具有前2项中的任何一项基本可排除DILI诊断。,不符合DILI的常见潜伏期：服药前已出现肝损伤或肝细胞型患者停药后15d、淤胆型或混合型停药后30d才发现肝损（慢代谢药物除外）,停药后肝功能异常指标未能快速恢复：其中肝细胞型DIL
11、I血清ALT峰值在30d内下降50%,淤胆型或混合型DILI血清ALP或TBIL峰值180d内下降50%,有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据,中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会.肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识（2014版）,确定是否需要停用可疑抗肿瘤药物和可能导致肝损伤的合并用药,改变不良生活方式,清淡饮食、戒酒、控制体重,使用抗炎、抗氧化、解毒、降酶、退黄等护肝药物,3,5,1,药物性肝损伤的治疗原则,2,积极治疗基础肝病,4,使用糖皮质激素或人工肝支持/肝移植治疗。,中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会.肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识（2014版）,抗炎作用的药物 双环醇
12、（百赛诺） 甘草酸铵制剂 抗氧化作用 - 水飞蓟素类 必需磷脂类 - 多烯磷脂酰胆碱 利胆药物 抗肝性脑病药物,临床常用的主要“保肝”药物,32,常用的保肝药物主要药理作用,王宇明.抗炎保肝药物的作用机制及地位J.中华肝脏病杂志,2011,19(1):76-77.,保肝药物用药原则,用药疗程应根据不同病因及病情而定。抗炎保肝药物应注意逐渐减量、维持治疗，然后缓慢停药，以减少或避免病情反复（）。停药后仍应注意监测病情。,33,对于易引起药物性损伤（DILI）的各种治疗处理，如应用抗结核药物及抗肿瘤药物时，建议使用抗炎保肝药物并建议预防性使用（）,预防 合并病毒肝患者抗肿瘤药物肝损预防 高危人群抗肿瘤药物性肝损害的预防,从临床治疗的角度去思考,乙型肝炎：有，无 原发疾病影响：直接，间接 药物影响：直接，间接,能否将复杂的问题简单化？,应常规筛查HBsAg及HBV DNA 如果出现HBsAg阳性，给予核苷类抗病毒药物预防性治疗，并不轻易停药。 可以预防性使用“护肝药”。 检测肝功能变化，必要时进行挽救治疗。,谢谢,
