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1、原发性胆汁性肝硬化 Primary Biliary Cirrhosis, PBC,诊断与治疗,原发性胆汁性肝硬化,定义：PBC是一种由自身免疫反应引起的慢性炎症性、肉芽肿性、胆汁淤积性肝病。其主要病理改变是小叶间胆管的肉芽肿性破坏，导致进展性小胆管缺失、缓慢进展性淤胆和肝纤维化，最终可发展为肝硬化。,名称解释：,E.Kuntz等编写的Hepatology将PBC命名为： Primary Biliary Cholangitis，即原发性胆汁 性胆管炎。该名称反映了病变的主要特征，同 时也避免了一些早期病人尚未发展为肝硬化却 被命名为肝硬化的问题。但该观点未被广泛接 受。,PBC的病因学,PBC的
2、病因至今仍不清楚。主要因素有： 1. 遗传易感性； 2. 免疫系统功能失调、免疫耐受被打破； 3. 环境和感染因素，如病毒、细菌、外源化学物质等。,PBC的遗传易感性,PBC的临床表现,PBC的特异性临床表现1. 乏力：见于70以上的病人。与疾病严重程度无关，但可导致睡眠障碍和悒郁。2. 瘙痒：淤胆所致的瘙痒机制不清，但可能存在昼夜节律。能引起严重的睡眠障碍甚至精神障碍。有些肝功能正常的病人也有瘙痒。有些病人在疾病诊断后瘙痒逐渐减轻。,3. 门脉高压：病人可能首次以静脉曲张出血被发现。可能是非硬化性门脉高压，也可能继发于肝硬化4. 代谢性骨病：成骨细胞活性降低，破骨细胞活性增加，导致骨质疏松。
3、对骨质疏松伴有ALP升高的病人要想到PBC。常见钙和维生素D的吸收不良。,PBC的临床表现,PBC的临床表现,5. 黄色瘤：常发于眼周，也见于手掌(伴有疼痛)、尻部和足根。其发生不仅与高胆固醇血症有关。随着疾病的进展可自动消失。6. 脂溶性维生素吸收障碍：因胆汁分泌不足所致，伴有脂肪吸收障碍。维生素A和E减少可致夜盲和神经功能障碍。,PBC的临床表现,7. 尿路感染：19左右的女性病人发生无症状性的反复性尿路感染。 8. 恶性肿瘤：有报道PBC病人容易发生乳腺癌，但未得到证实。也有报道认为PBC病人容易发生肝癌，可能与肝硬化有关。,PBC的相关临床表现,1. 甲状腺功能异常：是PBC伴发的常见
4、的自身免疫疾，病，常先于PBC被诊断； 2. 70的患者有干燥症状，包括眼干、口干、龋齿、吞咽困难、气管支气管炎等； 3. 雷诺氏综合征；常单独存在，多发于寒冷地区； 4. 类风湿因子阳性：见于25的病人，但少见症状性关节炎； 5. 腹腔疾病：6的病人存在，但通常无症状； 6. 炎症性肠病：溃疡性结肠炎不多见 ；,PBC的临床分期,临床前期：AMA阳性，生化学正常，可持续210年； 无症状期：生化学异常，可持续220年； 症状期：生化学异常伴临床症状；可持续311年； 终末期：进行性肝衰竭和门脉高压；可持续02年；,PBC的诊断生化学,ALP升高：同GGT一起升高为肝源性。是PBC的最常见的早
5、期表现，此时往往没有黄疸； 2. 胆红素升高是PBC的晚期表现，且提示预后不良； 3. 胆固醇：慢性淤胆时可有总胆固醇的升高；,PBC的诊断影像学,有淤胆表现的病人必须做仔细的B超检查以观 察肝脏和胆管树的改变。如果AMA阳性而B超 检查正常，则不必再做其他影像学检查。,PBC的诊断AMA检测,AMA是PBC最重要的检测指标，其靶抗原是线粒体内膜上2-酮酸脱氢酶系的酶复合物(主要是丙酮酸脱氢酶复合物，PDC)，该酶高度保守，从原核细胞到真核细胞，从立克次体到人类都具有高度的同源性。人体所有的细胞线粒体都含有该酶，但为什么PBC只侵犯肝脏细胞尤其是胆管细胞，目前还不清楚。,PBC的诊断AMA检测
6、,AMA是最重要的检测指标。PBC病人一般呈高滴度 升高。如果呈低滴度则特异性不强，复检时常常消 失。其中AMA-M2的特异性最强，对PBC的特异性 高达95，是PBC的特异性标志物。 1/3的病人可测出ANA和SMA。,PBC的诊断AMA检测,AMA高滴度而生化学(ALP)正常且无症状的患者，肝 活检发现绝大部分肝组织有损伤，部分病例当时即诊 断为PBC。长期随访后，大部分病例发展为典型的 PBC，出现淤胆和PBC的临床症状。该报道提示了 AMA的重要性和特异性。,PBC的诊断AMA阴性病例,有报道部分病人有典型的PBC的临床症状、生化学和肝 组织学改变，但AMA为阴性。这些病例被称为自身免
7、疫 性胆管炎(autoimmune cholangitis)。这些病例更象 是PBC，但其自身抗体谱表现为非器官特异性的自身免 疫性肝炎的特征，即高滴度的ANA和SMA阳性。AMA阴 性和阳性的PBC病例其自然史和免疫状况无差别，但容易 误诊为AIH。ALP、GGT升高和肝脏胆管损伤是主要鉴别 点。,PBC的诊断免疫球蛋白检测,PBC病人的免疫球蛋白谱以IgM升高为特点。IgA一 般正常，但有病例IgA缺乏。 在AMA阴性病例，往往表现为IgG升高，而IgA水平 不太高。,PBC的诊断肝组织学,对于AMA阳性伴典型生化学表现的PBC病人，不必做 肝活检。 PBC的肝组织学改变分四级：1级：门脉
8、性肝炎伴肉芽肿性胆管破坏，但经常看不到肉芽肿；2级：门脉周围性肝炎伴小胆管增生；3级：纤维间隔存在和桥样坏死；4级：肝硬化；,PBC的诊断肝组织学,肝组织学检查可用来鉴别AMA阴性病例、转氨酶显著 升高的“肝炎”病例以及肝内胆管消失导致淤胆甚至波 及到大胆管(PSC)的病例。但到了肝硬化阶段，肝组 织学确诊PBC较为困难。,ALP升高,GGT升高，胆红素升高，胆固醇升高,确认为肝源性ALP,B超检查,鉴别肝内和肝外淤胆,胆管系统扩张,胆管系统造影,胆管系统正常,AMA，ANA，Igs AMA(1:40)，Igs,必做肝活检 肝活检 ERCP 鉴别AMA阴性PBC 和其他原因的胆管 消失疾病,肝
9、组织学鉴别诊断,PBC组织学分级,PBC诊断流程,AASLD practice guideline 2000,PBC的鉴别诊断,自身免疫性肝炎：也可表现为淤胆、AMA阳 性和胆管异常，但AMA的滴度一般较低。对 于PBC和AIH重叠综合征，两者无法鉴别。 可试用激素治疗，AIH对激素有良好的反应。 PSC：常合并有炎症性肠病，而PBC很少合 并结肠炎。AMA通常阴性。胆管造影可鉴别。,PBC的伴发疾病,PBC的伴发病大多是自身免疫性疾病。主要有： 干燥综合征；发生率5075 硬皮病；发生率10 CREST综合征(钙沉积症、雷诺氏现象、食道运动差、指端硬化症、毛细血管扩张)；10 4. 炎症性关
10、节炎；发生率10,PBC的伴发疾病,5. 甲状腺疾病：淋巴细胞性甲状腺炎继发甲减(桥本氏甲状腺炎)是最常见的类型。常查到甲状腺抗体。发生率1015。 6. 肾小管酸中毒：可波及近端和远端肾小管；50以上的病例可发生。 7. 胆石症：也较多见。,PBC的治疗,特异性治疗：控制疾病进展； 对症治疗：缓解症状； 肝移植：治疗终末期病人；,PBC的特异性治疗,所有确诊的PBC病人都必须进行特异性治疗 治疗方法： 熊去氧胆酸(UDCA)； 免疫抑制剂； 肝移植；,PBC的特异性治疗UDCA,UDCA是一种强的亲水胆汁酸，在回肠末端吸收。 可促进肝细胞内的胆汁酸转运至毛细胆管，逐步取 代和降低肝细胞内的疏
11、水胆汁酸水平。 胆管的破坏可导致疏水性胆汁酸在肝细胞内潴留， 引起肝细胞功能的恶化。UDCA能降低疏水胆汁酸 水平，因此对肝细胞膜有保护效果。 UDCA还可调节胆管上皮HLA的表达，因此有局部 免疫抑制的作用。,PBC的特异性治疗UDCA,UDCA的治疗可以明显改善血清中的淤胆指标如胆红 素、ALP、GGT和胆固醇等。对乏力可能无效，对瘙 痒有一定效果，对骨质疏松无效，但可能对门脉高压 有效，减少食道静脉曲张，但不能阻止静脉曲张出血。,PBC的特异性治疗UDCA,UDCA的推荐用法： 1315mg/kg/日，分次服或一次性服下。 如同时应用消胆胺，则应隔开4小时。 UDCA非常安全，副作用罕见
12、，最多见的是腹泻。,PBC的特异性治疗免疫抑制剂,一. 糖皮质激素：对临床经过和组织学并无益处。但有临床试验发现可改善肝功能，并缓解瘙痒和乏力的症状，组织学亦有好转。缺点是骨质疏松。初始剂量30mg，24周后逐渐减量，最后用每日510mg维持治疗，可减轻副作用。主要适用于ALT、IgG和ANA水平高的患者，或肝活检有明显界面性肝炎的患者，以及不能进行肝移植的患者。,PBC的特异性治疗免疫抑制剂,二. 硫唑嘌呤：可改善存活率，用量为1mg/kg/日。但单一治疗可能效果不好，应与激素联合治疗。 三. 布地奈德：人工合成的一种糖皮质激素，对肾上腺皮质影响较小，副作用少。与UDCA的联合治疗显示有良好
13、的前景，但有待于进一步观察。 四. 甲氨喋呤：对早期PBC可能有效。常用剂量为每周15mg。 五. 秋水仙碱：可改善实验室指标，对生存率的影响尚无定论。,PBC的治疗对症治疗,瘙痒：(1)消胆胺：一种非可溶性阴离子交换树脂，结合小肠的胆酸后，以非可溶性复合物形式随大便排出。推荐用法：首次剂量4g，早餐前服用，早餐后再服一次。如该剂量能满意控制症状，则维持治疗。如控制不满意，在午饭和晚饭前各加服一次，每日剂量824g；大剂量的消胆胺可引起腹泻。服药后12周瘙痒症状逐渐缓解。,PBC的治疗对症治疗,(2)利福平：有报道可使 89 的病人瘙痒改善。其机制不清，与诱导肝药酶可能无关。利福平可导致肝脏损
14、伤，应用时需密切监测。起始剂量可为150mg，根据疗效和副作用逐渐增加剂量，直至瘙痒改善。最大剂量450600mg/日。(3)苯巴比妥：疗效不如利福平，且有中枢神经系统副作用，较少使用。 (4)其他：有5例报道口服葡萄柚汁每日400ml可缓解瘙痒。也有报道口服枢复宁可改善瘙痒。(5)鸦片拮抗剂：常用纳络酮，静脉点滴，剂量为0.2mg/kg/min，观察疗效和副作用，如有效，则改为长效口服的纳曲酮。该应用方法未被批准。,PBC的治疗对症治疗,2. 脂肪痢：限制脂肪摄入(4050g/日)3. 维生素缺乏：补充 Vit.A、D、K等。4. 睡眠不好：苯巴比妥60mg180mg/晚。5. 肝源性骨营养不良：补钙和维生素D。太阳浴。,PBC的特异性治疗其他治疗,1. 饮食：高能量、高蛋白质和高维生素饮食。 2. 肝移植：效果良好，5年存活率80。,谢谢,
