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1、单胺氧化酶B型抑制剂 治疗帕金森病,患病率、发病率、致残率高,为何黑质 细胞变性？,帕金森病神经变性疾病,James Parkinson (1755-1828),获Nobel奖,帕金森病的临床特征,运动症状: 静止性震颤 肌强直 运动迟缓 姿势平衡障碍,帕金森病的临床特征,非运动症状:精神症状：抑郁、焦虑，认知障碍，幻觉，淡漠，睡眠障碍自主神经症状：便秘，体位性低血压，多汗， 性功能障碍，排尿障碍，流涎。感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征， 嗅觉障碍,多巴替代治疗 多巴胺受体激动剂 单胺氧化酶B抑制剂 儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂 促多巴释放剂 抗胆碱能药 腺苷A2A受体拮抗剂 线粒体
2、功能稳定剂：CoQ10 维生素E,帕金森病药物治疗,早期治疗,单胺氧化酶B型抑制剂,丙炔苯丙胺(思吉宁、咪多吡、金思平) Zydis Selegiline Rasagiline（雷沙吉兰）Lazabemide,MAO-B抑制剂治疗PD的作用机制, 丙炔苯丙胺由匈牙利Ecseri和Knoll（1961）首先合成。 丙炔苯丙胺是一种不可逆性MAO-B抑制剂，药物化学分析表明有左旋和右旋两种光活性成分， 左旋成分命名为型，即为Selegiline（又名Deprenyl，Jumex），而右旋成分命名为型。,MAO-B抑制剂治疗PD的作用机制,Selegiline与MAO-B反应的起始阶段为竞争性抑制和
3、可逆性抑制，随后一直保持不可逆性抑制的反应动力学特性。 Selegiline首先由Birkmayer用于临床，以后证实对PD有效。 Lazabemide：对MAO-B的选择性更高，疗效与Selegiline相同。 Rasagiline：无苯丙胺样作用。,作用机制,增加突触间隙DA浓度（1）抑制MAO-B活性，减少DA分解。（2）抑制DAT功能：Selegiline的体内代谢物苯丙胺可以抑制突触前膜DAT对突触间隙内DA再摄取，提高突触间隙DA浓度。（3）增加DA合成：Selegiline能促进TH合成，使用Selegiline大鼠的TH mRNA合成增加74%，Western Blot证实TH
4、量可增加31-44%，在接受Selegiline处理后，纹状体和黑质TH活性分别增加57%和35%，TH增加可促进DA合成。,作用机制,神经保护作用 Rinne（1991）对25例死亡PD病人脑组织进行了检查。其中10例生前接受Selegiline和L-Dopa联合治疗，15例单用L-Dopa治疗，结果经过Selegiline治疗的患者内侧黑质神经元数目增多，而每个神经元中所占的Lewy小体少，提示Selegiline有可能阻止黑质DA能神经元死亡的作用。Selegiline可以推迟PD患者使用L-Dopa的时间，提示Selegiline可能具有神经保护作用。Selegiline可明显减轻由M
5、PTP、6-OHDA、DSP-4及AF-64引起的神经元损伤，阻止运动神经元轴突切断后神经元凋亡和颈动脉缺血后海马神经元凋亡。,作用机制,神经保护作用Selegiline能阻止无营养物质条件下生长PC12细胞和M-1人类黑色素瘤细胞的凋亡，还可以保护神经细胞免受MPP+、兴奋性氨基酸、一氧化氮、过亚硝酸盐、GSH耗竭所引起的细胞损伤。,作用机制,对神经元的保护作用（1）抗氧化作用：抑制MAO-B，减少自由基和毒性物质 的生成。通过非MAO-B依赖作用，直接或间接拮抗自由基作用。可通过间接提高抗氧化酶能力，起到拮抗自由基作用。增加体内Cu/Zn SOD1、MnSOD2、过氧化氢酶、GSH-Px的
6、活性和含量、加速自由基的清除。（2）抗凋亡作用：阻止MPP+所致中脑胚胎DA能神经元凋亡和运动神经元轴突切断后的神经元凋亡。提高Cu/Zn SOD1，Mn SOD2，GSH-Px，TH，bcl-XL，C-fos的基因表达和蛋白含量，同时降低bax和C-jun的基因表达。此种作用与对MAO-B的抑制作用无关。Selegiline通过选择性调节基因表达和蛋白合成，降低自由基水平，维持线粒体的功能，达到抗凋亡作用。,作用机制,(3)抗兴奋性氨基酸毒性作用：能抑制谷氨酸激活的毒性效应，其代谢产物DMS的抑制效应更强。Selegiline能直接拮抗NMDA的神经毒作用，其作用与MK-801相当。Sele
7、giline没有与NMDA受体竞争拮抗能力，其抗兴奋性氨基酸作用不依赖于对MAO-B的抑制作用和对NMDA受体的拮抗作用，推测是通过对兴奋性氨基酸受体激活后途径进行抑制而产生作用的。,作用机制,(4) 神经营养因子样作用：能促进多种神经营养因子的基因表达和蛋白合成，包括：反应性星状胶质细胞内的 bFGF、CNTF。能促进反应性星状胶质细胞内胶质纤维酸性蛋白（GFAP）基因表达和蛋白合成，也能促进生长因子受体（tvkc）Mrna的表达。CNTF和BFGF已被证实有提高抗氧化酶水平的能力，调节胞内Ca2+浓度，减轻兴奋性氨基酸的神经毒作用。神经生长因子尚有阻止中脑黑质细胞老化的形态学改变。给成熟大
8、鼠使用Selegiline可显著减缓性功能和学习能力的下降，提示预防性低剂量Selegiline可延长动物寿命，改善行为能力。,作用机制,（5）免疫调节作用：可增强免疫抑制小鼠的抵抗能力。体外实验证实Selegiline增加PBMC释放白介素-1（IL-1）、IL-6，降低肿瘤坏死因子（TNF）的释放。IL-1和IL-6可抵御病毒、细菌感染和慢性炎症。Selegiline的免疫调节能力可能与其神经保护作用有关。,Chen JJ, et al. Journal of Clinical Pharmacology, 2005; 45:878-894,Rasagiline的神经保护作用的机制,GAPD
9、H（磷酸甘油醛脱氢酶）,左 旋 多 巴 的 代 谢 途 径,左 旋 多 巴 Levodopa,3 氧 甲 基 多 巴( 3- OMD),多 巴 胺 Dopamine,左 旋 多 巴 Levodopa,3 氧 甲 基 多 巴( 3- OMD),甲 氧 基 络 胺 (3-MT),二 羧 基 苯 乙 酸 (DOPAC),高 香 草 酸 (HVA),多 巴 胺 (Dopamine),COMT,X,X,COMT,COMT,COMT,MAO,MAO,X,X,X,多 巴 脱 羧 酶 DDC,多 巴 脱 羧 酶 DDC,Tolcapone,Tolcapone,Tolcapone,Tolcapone,外 周,脑
10、 内,载 体,苄 丝 肼 卡 比 多 巴,MAO-B抑制剂的临床应用, Birkmyer（1975）首报Selegiline对PD的治疗作用，使用剂量10-30mg，肌注或口服，与复方L-Dopa合用，结果表明Selegiline 改善症状50%。 Lee（1975）的双盲对照试验结果提示Selegiline对症状波动有明显改善。 其后进行的多项多中心临床试验研究，为Selegiline的临床应用提供了大量极有价值的数据。,MAO-B抑制剂的临床应用,Riederer的研究证明10mg /日对MAO-B能产生足够的抑制作用而对MAO-A影响最小。剂量大于20mg/日时，对 MAO-A的抑制作用
11、增加，病人产生干酪样反应副作用的可能 性增加。 Frankel指出，Selegiline剂量从10mg/日增加至40mg/日时，治疗作用并无明显改善，而副作用明显增加。如合用复方L-Dopa，复方L-Dopa的治疗剂量可减少20%-30%，而对治疗效果不产生影响。,MAO-B抑制剂的临床应用,单用Selegiline Csanda & Tarczy及Yahr等（1983）首报Selegiline对未治疗的PD病人，经过6-12个月的治疗，病人的肌强直、行走困难、共济运动均有改善。Selegiline不能阻止疾病的进程，但可延缓其发展速度。 Mally(1992)指出Selegiline的治疗作
12、用维持1年左右。 Tetrud报道双盲随机对照研究结果Selegiline组病人开始接受L-Dopa治疗的时间明显晚于对照组，其PD症状的进展速度比对照组减慢40-83%。,大型多中心DATATOP(Deprenyl & Tocopherol Antioxidant Therapy on Parkinsons disease)临床试验（1989） 200例PD病人随机分为4组：Selegiline，Selegiline+VitE，VitE，安慰剂。当病情发展至需要接受复方L-Dopa治疗时，为治疗终点。 结果：安慰剂组和VitE组的病人病情发展程度（以UPDRS表示）是Selegiline组的
13、两倍。Selegiline组的病残率也小于安慰剂组和VitE组。Selegiline组开始接受复方L-Dopa治疗时间明显晚于安慰剂组和VitE组。VitE对延迟使用复方L-Dopa治疗的时间无明显作用。,芬兰Heinonen（1995）报道单用Selegiline对早期PD病人的治疗作用； 结果：使用Selegiline的病人需开始复方L-Dopa治疗的平均时间为54528天，对照组为37228天。 治疗组病人的临床症状有明显改善，尤其对强直及运动缓慢。 以CURS(Columbia University Rating Score)和NUDS(Northwestern University
14、Disability Scale)表明接受Selegiline治疗后，PD症状进展与对照组相比减缓分别达到29%和40%。,与其他抗PD药物联合应用 综合各种研究结果表明Selegiline对运动障碍有明显的治疗效果。尤其在开放试验中，与L-Dopa合用后，运动障碍改善达20-50%， Lander (1979)与Ulm(1987)指出接受L-Dopa治疗的病人联合应用Selegiline或溴隐亭具有相同的效果，但病人对Selegiline的耐受更好。 Heinonen(1995)指出，与L-Dopa合用可减少L-Dopa用量而达到与单用L-Dopa治疗相同的效果。单用L-Dopa剂量为542
15、.9150.2mg，而合用时的L-Dopa剂量为357.5117.3mg。,合用Selegiline后，对症状波动现象有明显改善，延长 “开”的时间，减少剂末少动现象。 Chouza(1989)和Cedarbaum(1990)认为Selegiline合用复方L-Dopa控释片可以减轻PD病人的清晨少动现象，显著延长“开”的时间。 Heinonem(1995) 指出，Selegiline可以改善中晚期PD的运动症状，延长“开”的时间，减轻剂末少动和清晨少动现象，减少L-Dopa用量，但有加重剂峰异动症作用。 Calne和Lees(1995)在英国作了大规模研究指出，Selegiline与L-Do
16、pa合用没有治疗作用，亦无神经保护作用，Selegiline组病人死亡率高出对照组达60。,生存期分析 Meta分析5个长期、前瞻性、随机III期临床试验评估死亡及生存 589例 帕金森病人:297例 司来吉兰组 292例 非司来吉兰组259例开始用左旋多巴 254例开始只用左旋多巴+ 司来吉兰治疗结果：死亡率或生存时间或每1,000病人年的死亡两组都无统计学差异。 另外，其他没有包括在上述Meta分析的随机试验单用司来吉兰或与左旋多巴并用都没有增加死亡.,Olanow C W. et al .Neurology 1998: 51: 825-30,司来吉兰可推迟左旋多巴的使用 （来自芬兰的研究）,Selegiline延缓PD的进展 （来自瑞典的研究）,
