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1、缺血性心脏病的干细胞治疗,全军心血管疾病诊疗中心 广州军区广州总医院心内科 向 定 成 2010年12月4日广州,心肌细胞是终末分化细胞?,ONE WAY,生命的单行线,心肌细胞死亡/细胞外间质破坏,心肌重构/心肌纤维化,心室扩张,心力衰竭,血管壁结构/功能改变,心肌缺血,Drugs,Stent,CABG,寻求新的治疗缺血性心肌病的方法成为重要课题,Without regeneration of myocardium and blood vessel,如何再生心肌？,干细胞是一类具有自我更新和分化潜能的细胞，是存在于胚胎和成体中的一类特殊细胞,它能长期地自我更新,在特定的条件下具有分化形成多种
2、终末细胞的能力,不同来源的干细胞分化潜能各异。,干细胞的出现-心肌再生,AMI时外周血中的干细胞和干细胞因子增加，预示它们可能参与心肌梗死的自然修复过程。,干细胞移植技术可能成为治疗 心肌缺血坏死的有效措施。,干细胞移植为心肌梗死的治疗开辟了一条崭新的途径。,MNCs for AMI in Rat 2001.3.30 ,Orlic,干细胞移植-心肌再生,MSCMyocyto1999, Makino,MSC for AMI in Human 2001.8, Strauer,1994,Science报道了心房肿瘤细胞株来源心肌细胞移植治疗心肌梗死动物实验,2001,Nature发表了首次细胞移植临
3、床应用报告 Orlic D,Kajstura J,Chimentis, et al. Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium. Nature. 2001 Apr 5;410(6829):701-5.,2004,心脏干细胞移植中的第一个临床随机试验 Mathur A,Martin JF, et al. Stem cells and repair of the heart. Lancet. 2004 Jul 10-16;364(9429):183-92. Review.,Embryonic Stem Cells,Bone Marrow S
4、tem Cells,Skeletal Muscle Cells,Adipose-Derived Stem Cells,Peripheral or Adult Progenitor Cells,iPS Cells,干细胞的来源与种类,“全身给药”的方法，靶向性差，干细胞不能有效定植在缺血心肌部位，临床应用价值有限,冠脉内移植,静脉移植,目前临床移植中最常用的方法，不适合体积较大的细胞 ，干细胞需穿越血管壁分布到心肌组织,心外膜移植,细胞注射到心肌梗死的边缘区和/或瘢痕区，定位性较好。有创性操作。,心内膜移植,心肌电机械描记确定缺血部位，携带注射针的导管，将干细胞注射到心肌内。,冠状静脉移植,血管
5、内超声导引下，由冠状静脉将干细胞注射入心肌内,干细胞移植的途径与方法,骨髓干细胞 Mononuclear cells Hematopoietic stem cells: CD34+cellsEndothelial prognitor cellsAC133+cells Mesenchymal stem cells,成肌细胞 Skeletal myoblast,外周血干细胞 Mononuclear cells CD34+cells Endothelial prognitor cells,集落刺激因子 G-CSF,细胞治疗的途径,冠脉内注射,静脉内注射,心肌内注射,脂肪干细胞 Adipocyte s
6、tem cell,在心梗后的起初48小时内为损伤修复前期，此时植入心脏的干细胞很可能仅参与到炎症反应之中，而不参与形成心肌和血管； 梗死3-7天左右在坏死心肌周边才有大量粘附分子、趋化因子和细胞基质因子，这是干细胞归巢的必要条件；此时周边还出现丰富的沿冠状动脉分布的毛血管网，有利于干细胞归巢到坏死组织；血管内皮生长因子在心梗7天后到达顶峰 至28天后一个完整的具有肌性细胞的血管形成，不利于干 细胞从血管中移出；,现有资料表明最佳时机在AMI后约1-2周较好,移植时机的选择,干细胞移植改善心脏功能的可能机制,分泌促血管生成因子促进心肌血管网络重建,分化生成新生的心肌细胞并具有一定舒缩功能,通过旁
7、分泌途径促进心脏侧支循环的建立和有效的血液灌注,抑制心肌细胞凋亡,干细胞用于治疗 缺血性心肌病的循证医学证据,BOOST test： 2004 Lancet, Wollert KC,心脏干细胞移植中的第一个随机试验60 例ST抬高的AMI 患者， BMS 组(n=30), 对照组 (n=30) ；6 个月随访：LVEF 对照组：0.7% BMS 组：6.7%, P=0.0026 18个月随访： BMS 组与对照组无差异,（以MR检测左室功能）,TOPCARE-AMI： 2004，J Am Coll Cardiol, Birgit Assmus 骨髓来源 (n=9) 20 AMI 外周血来源祖细
8、胞 (n=11) 4 个月行左室造影： LVEF 51.6% 60.1%, P=0.003; ESV 56.1ml 42.2ml, P=0.01; 结 论： 骨髓来源的BMC组和外周血来源的BMC组上述可测量的参数之间并没有差异。,MAGIC ： 2004 Lancet , Kang HJ , PBSCs移植； 随机入选 27例 AMI：PBSCs移植组 (n=10) , G-CSF 动员组 (n=10) , 对照组 (n=7) ； 6 个月随访：(PBSCs移植) 运动耐力： 450 s 578 s, p=0.004 ,灌注缺损： 11.6% 5.3%, p=0.020, LVEF: 48.
9、7% 55.1%, p=0.005,干细胞用于治疗急性心肌梗死的循证医学证据与临床应用,几项随机、双盲临床试验的结果,REPAIRAMI test:（AHA2005）：Volker Schachinger（Germany） 随机， 双盲， 多中心试验； 17个中心 204例 AMI ： 祖细胞组， 对照组； 随访 EF 改善和临床事件,Schchinger V et al. Eur Heart J 2006;27:2775-2783,4个月随访 EF 改善和临床事件,Clinical events during 1-year follow-up,Lancet 2006: (Stefan.Jan
10、ssens，比利时 )： 一项随机、双盲、安慰剂对照研究67 例 AMI患者： BMSC 组(n=33) 安慰剂组(n=34)； 4 个月随访：LVEF 改变：对照组 BMSC组 46.9% 49.1%48.5% 51.8%, ( p=0.36). BMSC移植组：梗死面积 ( p=0.036)； BMSC 移植并没有改善左室功能的恢复， 但可能有 助于减轻梗后重构。,( REVIVAL-2) : JAMA (2006,March) : Dietlind (德国)一个随机、双盲、安慰剂对照试验114 ST段抬高的 AMI： G-CSF 动员组 (n=56),安慰剂对照组 (n=58)；4到 6
11、 个月随访： G-CSF 组 vs 安慰剂组：左室梗死面积： 6.2% 4.9% (P = 0.56)LVEF： 0.5% 2.0% (P =0 .14) 支架内再狭窄： 19 17 (P = 0.79)； G-CSF 可动员干细胞；不能改善 LVEF 和梗死面积。,临床试验荟萃分析的结果,2010年发表的荟萃荟萃分析的结果显示：干细胞移植不能改善心梗后左室射血分数；仅对左室舒张功能和左室重构的改善有帮助。,新近开展或正在进行的临床试验,BALANCE 研究（ 2009） Miheart 研究（ESC 2010）STAR-HEART研究（ESC 2010） APOLLO研究（ESC 2010）
12、 FOCUS研究（Am Heart J 2010）,心功能低于35%的人群?,STAR-HEART新的希望?,（1260m）,3.68%,0.75%,能做什么？ 应该做什么？,问题与争鸣,问题1Nature和Cardiovasc Res均报道骨髓造血干细 胞（HSCs）不能转分化为心肌细胞. 这些结果引起了医学界的巨大震动. 临床试验中有确凿的证据因其它原因死亡而尸检的病理报告表明移植的骨髓干细胞转分化成了新生心肌细胞,干细胞是否能够分化为心肌细胞,问题与争鸣,问题2,有不同的研究结果出现，有部分阴性的结果 ASTAMI test (AHA2005) ：Ketil Lunde (Norway)
13、, ( REVIVAL-2) : JAMA (2006,March) : Dietlind (德国),问题与争鸣,有效性问题,移植后的心律失常；移植后的支架内再狭窄；移植中的微循环栓塞；外周血干细胞动员、分离和经冠脉回输时的副作用。,安全性问题,问题与争鸣,问题3,干细胞横向分化的调控机制 哪种或哪几种移植途径是安全有效的？各自的适应症 干细胞移植治疗的时机的选择 疗效的评价方法 移植细胞的数量 临床标准化应用 移植细胞的种类的选择,问题与争鸣,其它问题,问题4,展 望,移植细胞种类及数量：脂肪干细胞，脐血干细胞,移植途径,移植时间窗,最佳受体,更大样本的临床随机、双盲、安慰剂对照 更关注临床
14、终点的研究和临床应用的标准化,未来的研究,干细胞归巢机制和分化机制,干细胞移植微环境,回到实验室？,无论是在生理还是病理情况下，心肌细胞均在不断更新，只不过更新的比例非常少，更新速度十分缓慢。 虽然有报道认为骨髓造血干细胞不能分化为心肌细胞；但是，包括骨髓干细胞临床试验的尸检报告、女性供体心脏内的男性染色体心肌细胞等均确凿的证明心肌细胞可以再生。 干细胞移植治疗AMI有望成为新的突破性治疗方法。,结 论,干细胞移植治疗心脏病前途光明，但目前还处于临床试验阶段，还未进入到新药上市的临床广泛应用中，有许多问题急待阐明。我们应该科学理性的对待这一新型事物。干细胞移植一定要往前走，但是需谨慎地向前走。高润霖院士,结 论,任何事情也阻止不了人类探索的脚步,
