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1、脂肪肝的诊治,江西省人民医院消化科李小平,何为脂肪肝？,何为脂肪肝？,正常肝脏组织,脂肪肝组织,内容,基本概念流行病学自然史病因发病机制临床表现辅助检查诊断标准治疗预后及预防,脂肪肝的基本概念,狭义的定义肝内甘油三酯储积肝脏湿重的5%，光镜下每单位面积肝实质胞脂变30%，称为脂肪性肝病(fatty liver disease FLD)，简称脂肪肝。广义的定义脂肪肝是遗传环境代谢应激相关因素所致、病变主体在 肝小叶、以肝细胞脂肪变性为主的临床病理综合征，是全身性 疾病在肝脏的一种病理改变。相关综合征包括：代谢综合征、 胰岛素抵抗综合征，肥胖综合征，多危险因素综合征等。,流行病学,1. 酒精性脂肪
2、肝（ALD）至今仍为欧美等发达国家肝病残疾和死亡的首要病因。美国普通成人ALD患病率仅为3%左右。2. 非酒精性脂肪肝（NAFLD）已成为西欧、美国、澳大利亚、日本第一大慢性肝病以及肝功能异常的首要病因。普通成人NAFLD患病率为1733，其中1/31/2可能为NASH，后者10年内肝硬化发生率为15%25%，其中30%40%将会死于肝细胞癌、肝功能衰竭和移植肝复发。 3. NAFLD患病率在性别方面并无差异。4. NAFLD患病率随着年龄增长可能呈上升趋势。5. NAFLD无地区差异，但部分人种似乎更为易感。但有报道显16.4%29%的NAFLD患者体重、血脂和血糖均正常。对于胰岛素抵抗的个
3、体，超重或短期内体重增长过快就可诱发脂肪肝。,中国脂肪肝流行情况,酒精性脂肪肝（ALD）上世纪80年代初90年代初，嗜酒者在一般人群中的比例从02114.3%。 本世纪初，饮酒人群增至30.9一43.4。目前嗜酒者的比例在男性和女性中分别为6.6% 和0.1%（总体为3.4% ）在长期饮酒人群中，41.5%存在轻度或重度谷丙转氨酶、谷草转氨酶和-谷氨酰 转肽酶异常。在中国大城市中，男性的ALD患 病率为4.3一6.5。ALD占同期肝病住院患者的比例从1991年的4.2增至1996年的21.3；酒精性肝硬化在肝硬化的病因构成比从1999年的10.8上升到2003年的24.0。非酒精性脂肪肝（NA
4、FLD）非酒精性脂肪性肝病患病率在15%。非酒精性脂肪肝患者10年20年肝硬化发生率为0.6%3%而非酒精性脂肪性肝炎患者10年15年肝硬化发生率高达15%25%。 随着肥胖症的流行，在过去的10年， NAFLD 的患病率几乎翻番。,我国脂肪肝的患病率和主要死因,王炳元 ,范建高.第三届全国脂肪性肝病学术会议暨高峰论坛纪要.临床肝胆病杂志2009;25(6):474-476. 肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.酒精性肝病诊疗指南（ 2010年1月修订）. 肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年1月修订）.,根据第三届全国脂肪性肝病学术会议暨高峰论坛纪要的报告
5、和2010年1月修订的酒精性肝病诊疗指南及非酒精性脂肪性肝病诊疗指南的统计，我国ALD患病率为4.34%，NAFLD的患病率最高达15%。,自然史,ALD： 脂肪肝 酒精性肝炎 肝纤维化 肝硬化 肝功能衰竭NAFLD： 非酒精性单纯性脂肪肝 非酒精性脂肪性肝炎 肝硬化 肝细胞癌,正常肝,脂肪肝,肝硬化,摘自 Cohen et al. Science 2011,NAFLD是一种进行性疾病，病变程度从脂肪的单纯蓄积（脂肪变性）至 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化及肝细胞癌（HCC）,NAFLD在中国的自然史,危险因素,单纯性脂肪肝脂肪性肝炎肝纤维化肝硬化终末期肝病。 危险因素：年龄45岁 肥
6、胖20年DM15年， 高血压IR指数5 体重指数（BMI）35 kg/m2高瘦素血症 低脂联素血症、环氧还原蛋白阳性 ALT增高和AST/ALT比值0.8、睡眠呼吸暂停综合征等为NASH合并进展性肝纤维化的危险因素。BAAT系统（BMI28 kg/m2、年龄50岁,ALT2UL,TG1.7mmol/L）HAIR系统（高血压、ALT增高、IR指数5）可用于NASH进展性肝纤维化的判断。上述多项指标并存时，发生重度肝纤维化和肝硬化的危险性增加。 10年内可能有15%25%的NASH并发肝硬化，其中2%病人需要肝移植，30%40%最终死于肝病。,ALD的危险因素,参考文献 5. Mailliard
7、ME. Harrisons principles of internal medicine. 17th ed. New York: McGraw-Hill Medical; 2008.,参考文献 5. Mailliard ME. Harrisons principles of internal medicine. 17th ed. New York: McGraw-Hill Medical; 2008.,脂肪肝诊断及分类,根据发病时间急性脂肪肝慢性脂肪肝 根据病因酒精性脂肪肝（alcoholic liver disease ALD）非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty live
8、r diseaseNAFLD） 根据脂肪变性累及范围 弥漫性脂肪肝（急性和慢性） 局灶性脂肪肝弥漫性脂肪肝伴正常肝岛 根据病情进展的疾病谱单纯性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver NAFL）脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis NASH）脂肪性纤维化脂肪性肝硬化,常见病因,急性 妊娠脂肪肝Reye综合症中毒（四氯化碳、黄磷、皮质激素、异丙醇等） 药物（四环素、甲氨蝶呤等） 慢性 酒精肥胖(脂肪性肝炎)糖尿病空回肠旁路手术营养不良全静脉营养遗传性疾病(线粒体脂肪氧化功能障碍)肝脏疾病(慢性乙型、丙型肝炎)全身性疾 （炎症性肠病、AIDS等）,
9、病因：,Reye综合征：发生于儿童期间 一种急性脑水肿、肝、胰、心脏等多器官脂肪性疾病。多以呼吸道感染为主要症状，继而表现为发热、呕吐、腹痛、抽搐、谵妄乃至昏迷， 病死率较高。,病因：,妊娠急性脂肪肝妊娠合并急性脂肪肝，多发生于首次妊娠后期，病情严重，酷似暴发性肝炎，发病率国外为7.69% ，病死率达85%。国内尚无资料。其原因为: （1）妊娠后期，体内儿茶酚胺、肾素、血管紧张素等活性物质增多，其可激活脂肪酶，加速脂肪分解，使释放游离脂肪酸也增多，故导致血液和（或）肝细胞内游离脂肪酸含量增多。 （2）体内女性激素改变，影响了滑面内质网内含有解毒功能的酶系统功能。容易引起毒素或药物对机体的毒性反
10、应（如减弱脂肪酸氧化作用），导致肝细胞内游离脂肪酸蓄积。,病因：,中毒因素 ：某些有机化合物、无机化合物均可产生毒性作用。四氯化碳是通过氧应激增强、促氧化物增多和抗氧化物减少，脂 质过氧化损伤，脂肪分解而阻止载脂蛋白合成，从而使脂质沉积 在肝细胞上。四氯化碳、黄磷、皮质激素、异丙醇,病因,药物:通过选择性地损伤肝细胞某一细胞器或干扰其某一代谢过程 （如损伤肝细胞线粒体DNA的转录或降低线粒体DNA的复制，影响脂肪酸氧化），导致肝细胞内游离脂肪酸蓄积。红霉素、四环素、甲氨蝶呤、乙胺碘呋酮等。有些药物可致特异或过敏体质的患者引起肝脏损害，形成巨疱性脂肪大滴，产生急性脂肪肝或肝坏死。异烟肼、醋氨酚、
11、甲基多巴等。,病因,酒精：75%-95%的慢性嗜酒者有不同程度的肝脂肪浸润。 肝脏是乙醇代谢的唯一器官，饮酒后，乙醇在胃肠很快被吸收。90%的乙醇经过肝脏作用变为乙醛，乙醛对肝脏的主要毒性作用为:（1）降低肝脏对脂肪酸的氧化。（2）影响肝脏微管系统，使微粒蛋白分泌减少，造成脂质和蛋白质在 肝细 胞中沉积。（3）在肝脏代谢过程中，由于氧化、还原平衡失调，乙醇可使磷酸甘油浓度升高，抑制三羧酸循环，使脂肪酸氧化分解降低，脂肪酸和磷酸甘油是合成三酰甘油（TG）的原料，故肝内TG合成增加。,病因,肥胖症 （1）脂肪肝是由于肝细胞合成TG及分泌VLDL的平衡失调所致，而VLDL的分泌主要依赖于载脂蛋白B的
12、合成、异化，载脂蛋白B又取决于肝内脂肪量，因此，很多情况下肝内TG的量决定于TG的合成。由于肥胖患者载脂蛋白B增加，故使TG合成显著升高。（2）肥胖者常有内脏脂肪增多，主要是位于肠系膜周围的脂肪增多，该处脂肪的游离脂肪酸很容易在肝内高浓度蓄积。同时到达肝脏的脂肪酸极易合成TG，并以VLDL的形式分泌或促进肝内TG的合成。当TG合成速度过快，明显超过VLDL分泌速度时，则过剩的TG即成为脂滴参与脂肪肝的形成。50%以上有不同程度的脂肪肝，主要表现为脂肪肝性肝炎，常伴发高血脂， 高甘油三脂血症， 女性较男性好发，脂肪肝可能是全身脂肪沉积的一部分。,病因,糖尿病 非肥胖的糖尿病患者将近1/3患有脂肪
13、肝，而50%的糖尿病病人有脂肪肝。（1）脂肪代谢异常: 除脂肪合成减少外，脂肪分解代谢增强，血中非酯化脂肪酸（NEFA）增多。血清TG升高是2型糖尿病患者常见的血脂变化，也是糖尿病最主另外，糖尿病患者血清载脂蛋白A、B、C 、C 和血脂水平变 化，均进一步证实其有 脂类代谢异常，主要表现为总胆固醇（TC）、TG、LDL）升高为主。 糖尿病时，VLDL）和LDL的生成和代谢均显著高于正常，肝组织中胆固醇沉积增加。同时糖尿病患者脂肪自脂库动员分解转入肝 脏，形成脂肪沉积及肝细胞变性等。长期高血糖导致脂蛋白糖基化，使LDL的代谢变慢，高密度脂蛋白（HDL）降解加快，结果引起LDL/HDL比值升高，使
14、LDL转运到周围组织，胆固醇增加。因此，胆固醇在组织中大量堆积，形成脂肪肝。（2）高胰岛素血症及糖耐量异常:长期血糖升高，肝脏可呈脂肪浸润，若肥胖患者胰岛素不敏感、胰岛素升高，可促进脂肪合成。,病因,营养因素：（1）摄入过多脂肪，使脂肪酸代谢不全产物乳糜微粒或NEFA产生过多。（2）摄糖过多，刺激肝内脂肪酸合成增多，且碳水化合物增多，故合成TG也增多。（3）蛋白质缺乏或摄入氨基酸不平衡的食物。在脂肪代谢过程中，由于载脂蛋白将TG分解成脂肪酸和甘油而离开肝脏，故当低蛋白或摄入的食物缺乏必需氨基酸（苏氨酸、亮氨酸、异亮氨酸等），则缺乏合成载脂蛋白所需的氨基酸，无法利用肝内的TG。（4）食物中缺乏胆
15、碱，可使卵磷脂合成受影响，VLDL合成减少，无法将TG清除肝外。,发病机制,1 脂代谢异常 （1）饮食、高脂血症及脂肪组织动员增加，使肝脏摄取游离脂肪酸（FFA）增加。（2）肝合成FFA增加或由碳水化合物合成三酰甘油。（3）脂肪酸在肝线粒体氧化减少。 （4）极低密度脂蛋白合成和分泌减少，致三酰甘油转运障碍。以上因素均可破坏脂肪组织、脂肪细胞与肝细胞之间脂肪代谢的动力循环平衡，引起脂肪肝。,发病机制,2 激素影响 雌激素、皮质醇、胰高血糖素、胰岛素及胰岛素样生长因子等，可能通过改变能量代谢来源而诱发脂肪肝形 成。 3 环境因素饮食、营养状态、食物污染及HBV和HCV感染等因素与脂肪肝及其并发脂肪
16、性肝炎、肝硬化有关。,发病机制,4 遗传因素 无论是酒精性或非酒精性，都存在一定的遗传发病因素。 5 氧应激及脂质过氧化损伤 促氧化物增多和抗氧化物减少的氧应激，可导致来自分子氧的游离基或反应性氧（ROS）产生增加，ROS与多价不饱和脂肪酸起脂质过氧化反应，生成过氧化脂质。6 免疫反应 新抗原表达、淋巴细胞表型改变、体液抗体及细胞因子出现与免疫反应有关。,发病机制,7 肝筛改变 肝窦内皮细胞呈筛孔状结构（即肝筛），其对脂质代谢具有选择性，以维持肝脏结构正常;肝筛结构和肝功能的变化可引起脂质代谢障碍导致脂肪肝、肝纤维化和肝硬化。 8 游离脂肪酸的作用 肝脏脂肪氧化磷酸化和脂肪酸的氧化受损在脂肪肝疾患的形成 过程中起着关键作用。9 缺氧和肝微循环障碍长期严重的脂肪肝可因肝内代谢严重紊乱或者脂变的肝细胞压迫肝窦，引起肝细胞缺血坏死，从而诱发肝纤维化、肝硬化。,
