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1、历史及现状,结核病可能原来存在于牛群中，在人类驯养牛（公元前8000年至公元前4000年）之后，开始侵袭人类。在公元前1000年之后，人类肺结核开始广泛出现。 一些科学家认为，人类身上的结核分支杆菌（Mycobacterium tuberculosis）可能源自牛分支杆菌，它在饮用牛奶的古印欧人中首先进化出来，然后传播到全世界。,结核病,直到十九世纪中叶，人们才开始明白结核病是会传染的。在此之前，许多医生认为结核病是遗传所致（因为经常有全家发病的情况），并与积劳成疾和感情纤弱有关。 1868年，法国军医维尔曼证实结核病可由人传染给牛、由牛传染给兔子，并提出结核病源于某种特定微生物。,结核病,历
2、史及现状,历史及现状,1882年，罗伯特科赫发现了这种“特定微生物”：结核分支杆菌，一种直径半微米、长约几微米，形状像小杆子的细菌。,结核病,历史及现状,1921年，卡尔梅特和介朗研发了一种能增强儿童肺结核抵抗力的疫苗，并首次用于欧洲学校儿童。 卡介苗（BCG）用于预防结核杆菌感染的牛型结核杆菌的减毒活疫苗,结核病,1944年链霉素抗结核杆菌特效作用的发现，及随后异烟肼、利福平等更多抗痨药物出现，使得结核病的治疗发生了革命性变化。,历史及现状,结核病,随着人类社会的进步与发展，数十年来，结核病的发生呈下降趋势，但自九十年代以来，发病率却呈逐渐上升之势。 全球处于结核病紧急状态中。回升的原因是：
3、1、与人类免疫缺陷病毒感染。2、多种耐药菌株的出现。3、各种社会经济因素。 中国是全球22个结核病高负担国家之一。 是当今所有传染病中的最大死亡原因。,历史及现状,结核病,现在全世界有1/3的人被结核杆菌感染。每年新增的结核病患者数量约800万-1000万，死亡人数约200万-300万。 艾滋病病毒感染者中有1/3同时感染结核杆菌；结核病是艾滋病患者死亡的最大原因。 结核病患者有80%是青壮年，疾病不仅损耗人的健康和财产，也损耗社会生产力。贫穷导致疾病，疾病带来贫穷，死于结核病的人，90%以上在中低收入国家。,历史及现状,结核病,据卫生部调查，我国目前有近半数人口感染过结核菌，目前现有肺结核病
4、人约450万，其中传染性肺结核病人约150万，结核病人数居全球第二位。每年约有145万新发病例，而每年因结核病死亡人数达23万，大大超过其它传染病死亡人数的总和。,历史及现状,结核病,WHO全球结核规划(GTB)主任kochi博士认为，若再无及时有效的抗痨措施，从现在起到2020年，将有10亿人成为结核病新感染者，其中2亿人病情严重，7000万人丧生。 世界防治结核病日：3月24日,历史及现状,结核病,全世界结核发病率,历史及现状,结核病,黑色区域代表肺结核高发的监测点，散布于中西部地区,历史及现状,结核病,分枝杆菌属 Mycobacterium,分枝杆菌属(Mycobacterium)是一类
5、细长略弯曲的微生物，有时有分枝或出现丝状体。目前在分类学上已将分枝杆菌属归纳于放线菌中。对人致病的放线菌可分含和不含分枝菌酸两类。分枝杆菌属于含分枝菌酸类。 本属细菌的主要特点是细胞壁含有大量脂质，主要是分枝菌酸。这和其染色性、生长特性、致病性、抵抗力等密切相关。一般不易着色，若经加温或延长染色时间而着色后能抵抗强脱色剂盐酸乙醇的脱色，故又称抗酸杆菌(acid-fast bacilli)。该菌属无鞭毛、无芽胞、不产生内、外毒素，其致病性和菌体成分有关。引起的疾病都是慢性，并伴有肉芽肿。 分枝杆菌种类较多，可分为结核分枝杆菌复合群、非结核分枝杆菌和麻风分枝杆菌三类。1882年Koch发现结核菌以
6、来,已报道了100余种分枝杆菌。,结核分枝杆菌,结核分枝杆菌主要菌体成分,（1）类脂质：含量高，含大量分枝菌酸，不易着色 （2）蛋白质：结核蛋白是变态反应的反应原，结核菌素的主要成分是结核蛋白 （3）糖类：如阿拉伯甘露聚糖、甘露聚糖等，一般认为多糖是免疫反应的抗原物质,结核分枝杆菌,形态与染色,结核分枝杆菌,培养特性,专性需氧 生长缓慢 营养要求高：罗氏培养基 固体培基粗糙、花菜状 液体培基表面生长成菌膜,结核分枝杆菌,抵抗力,三抗：抗干燥、抗酸碱、抗碱性染料 三敏感：湿热、紫外线、70-75%酒精,结核分枝杆菌,致病性,结核分枝杆菌不产生内毒素和外毒素，引起组织损害的机制主要由结核杆菌诱发的
7、细胞免疫反应所产生的炎症反应和迟发性超敏反应所致。,结核分枝杆菌,所致疾病,肺部感染 肺外感染（约15%的肺结核合并肺外结核）脑结核、肾结核、肠结核、结核性腹膜炎、 淋巴结核、皮肤结核等 结核性脑膜炎约占肺外结核病的5-15%,结核分枝杆菌,概念,结核性脑膜炎,结核性脑膜炎（tuberculous meningitis, TBM）是结核杆菌侵入蛛网膜下腔所引起的脑膜结核性炎症改变，病变除累及软脑膜外，蛛网膜、脑实质、脑血管也常常受累，是最常见的中枢神经系统慢性感染类型。 TBM是一种重要的肺外结核，它在结核杆菌感染疾病中表现形式最严重，超过半数的患者死亡或致残，病死率20-30% ，是结核病死
8、亡最主要原因。,空气飞沫,肺泡,肺泡腔、巨噬细胞,肺、肝、脾、骨髓、脑、脑膜,结核结节,完全清除,增殖、液化、扩展,潜伏病灶,疾病发生,结核性脑膜炎,发病机制,结核性脑膜炎,结核性脑膜炎,肺、骨、肾 等结核,脑表面的结核瘤 或微小结核节 （Rich focus）,全身栗粒性结核,血行播散,直接蔓延,一部分,发病机制,结核性脑膜炎,发病机制,起始感染灶部位与疾病发展相关脑表面/室管膜 结核性脑膜炎脑/脊髓深部实质 结核瘤/结核性脓肿,结核性脑膜炎,病理生理,结脑的炎症变化主要见于脑底，在早期，未经抗结核治疗的脑膜以渗出性炎症为主。如治疗不规范，病变呈慢性经过，则以增殖性病变为主，颅底渗出物粘连，
9、脑膜增厚，随着病程迁延，纤维组织及肉芽组织的增生更为明显。,结核性脑膜炎,病理生理,脑膜的炎症可沿软脑膜的血管蔓延侵及脑实质而引起脑膜脑炎，此外脑实质还有结核结节及结核瘤形成。 TBM早期即有脑血管改变，当炎症侵及脑动脉内膜，因炎性渗出，内皮细胞增生，使管腔狭窄甚至闭塞，从而导致脑缺血，脑实质软化等。 基底池的炎症渗出粘连可引起第四脑室和导水管的阻塞，发生梗阻性脑积水(约80病人可出现)。 TBM的病理改变不仅限于脑膜，也可见于脑、脊髓、脉络丛、室管膜和血管。 TBM病变广泛，从病理生理角度可以将其理解为全脑结核或全脑脊髓结核。,结核性脑膜炎,结核性脑膜炎 ：脑底视交叉有灰白色斑块状渗出物。,
10、结核性脑膜炎,病理生理,病理生理,结核性脑膜炎 ：脚间池脑膜混浊，脑血管扩张。,结核性脑膜炎,病理生理,结核性脑膜炎 ：蛛网膜下腔充满炎性渗出液，蛛网膜小血管坏死，表层脑实质水肿，巨噬细胞和淋巴细胞浸润，呈表浅性脑炎改变。,结核性脑膜炎,病理生理,结核性脑膜炎 ：蛛网膜下腔有大量炎细胞渗出，结节状坏死，血管壁坏死周围有炎细胞浸润。,结核性脑膜炎,病理生理,结核性脑膜炎 ：ziehl-neelsen染色见大量结核杆菌。,结核性脑膜炎,病理生理,结核性脑膜炎：蛛网膜下腔大脑小动脉炎，内膜增厚，血管壁淋巴细胞、上皮样细胞及巨细胞浸润，管腔缩小。,结核性脑膜炎,病理生理,结核瘤 ：右小脑半球内可见直径
11、2cm大的结核球，中心有干酪样坏死。,结核性脑膜炎,病理生理,结核瘤 ：右前叶见包膜完整团块，呈干酪样坏死。,结核性脑膜炎,诊 断,确诊：找到结核杆菌 临床诊断：1、临床资料2、影像学3、脑脊液检查4、其它5、试验性治疗,结核性脑膜炎,临床资料,临床表现 儿童 成人头痛 20-50% 50-60%恶心/呕吐 50-70% 8-40%情感/行为改变 30-70% 30-70%癫痫 10-20% 0-13%结核感染史 55% 8-12%,结核性脑膜炎,临床资料,临床表现 儿童 成人发热 50-100% 60-100%脑膜刺激征 70-100% 60-70%脑神经麻痹 15-30% 15-40%昏迷
12、 30-45% 20-30%PPD 85-90% 40-65%,结核性脑膜炎,临床分期,1期（早期） 无神经系统特异性症状和体征2期（中期） 脑膜刺激征、脑神经麻痹无神经功能缺损症状和意识障碍3期（晚期） 神经功能缺损症状意识障碍,结核性脑膜炎,结核性脑膜炎,影像学,脑膜强化 梗阻性脑积水 脑梗死 结核瘤,结核性脑膜炎,neuroimaging abnormalities,hydrocephalus meningeal enhancement infarction enhancing lesiontuberculoma abcess edema calcification,结核性脑膜炎,结核性
13、脑膜炎,结核性脑膜炎颅底信号强化,结核性脑膜炎,左侧小脑半球结核瘤。MRI示T1加权（左图）为略高信号，T2加权（右图）为低信号，周围为水肿带包绕。,结核性脑膜炎,颅内结核瘤,结核性脑膜炎,颅内结核瘤,颅内结核瘤,图1-4：脑干结核瘤 图5、6：多发结核瘤,结核性脑膜炎,图10-12：粟粒性结核瘤,图7、8：脑膜结核瘤 图9：双肺粟粒性肺结核,结核性脑膜炎,颅内结核瘤,脑脊液检查项目,1、常规脑脊液 2、细菌学检查 3、免疫学方法 4、生化方法 5、分子生物学,结核性脑膜炎,1、常规脑脊液检查,脑脊液压力通常明显升高。 脑脊液改变很不典型，常见表现为脑脊液澄清、淡黄色至黄色，静置后标本表面可以
14、形成蜘蛛网样的膜，被认为是结核性脑膜炎最具特征性的表现。 脑脊液中葡萄糖含量可中度降低，而且在不治疗的情况下葡萄糖含量呈进行性下降。大多数患者的脑脊液蛋白质含量明显升高。氯化物的改变不如葡萄糖降低的诊断价值大。,结核性脑膜炎,临床上有些患者脑脊液中葡萄糖、氯化物和蛋白质仅轻度异常，甚至在正常范围内，但正常项目不应超过1项，若2项或以上生化指标均正常者则不支持结核性脑膜炎的诊断。,结核性脑膜炎,细胞学特点,脑脊液细胞总数少有1000/mm3 以上者。 早期亦可有中性粒细胞的少量增多。 其细胞学特点为整个病程中的中性粒细胞、激活淋巴细胞和浆细胞的并存。 经有效治疗后，中性粒细胞下降较细菌性感染为快
15、，较病毒性感染为慢。 如有中性粒细胞的增多或再现，提示病情加重或复发。,结核性脑膜炎,结核性脑膜炎,细胞学（渗出期）,嗜中性粒细胞反应为主，核分叶增多，并见少量单核细胞及淋巴细胞。图正中为一大淋巴样细胞。,结核性脑膜炎,细胞学（增殖期）,嗜中性粒细胞减少，单核样细胞增多，伴有淋巴细胞和浆细胞。,结核性脑膜炎,细胞学（慢性期）,以淋巴细胞反应为主，伴有嗜中性粒细胞和单核样细胞，中下方见一泡沫细胞。,结核性脑膜炎,细胞学（修复期）,嗜中性粒细胞消失，以淋巴细胞反应为主，伴有少量单核细胞，右上方见一双核浆细胞。,结核性脑膜炎,化脓性脑膜炎增殖期,除嗜中性粒细胞和激活单核细胞。,结核性脑膜炎,病毒性脑
16、膜炎增殖期,呈典型的淋巴细胞反应。,结核性脑膜炎,隐球菌脑膜炎,图中隐球菌呈大小不等的球体，散在和成堆出现，可见有芽胞。,结核性脑膜炎,急性粟粒性脉络膜结核,为双侧性，多见于青少年。为全身粟粒结核的一部分。常并发于结核性脑膜炎。,结核性脑膜炎,2、细菌学检查,直接图片染色 抗酸杆菌罗氏培养基 花菜状菌落,结核性脑膜炎,直接涂片镜检：阳性率1014% （1）优点：简便、快速；缺点：不能鉴别死菌和活菌,不能鉴别结核菌复合群(MTC)和莫托菌 （2）提高阳性率方法：增加标本量、离心沉淀、多标本镜检、荧光染色 培养：阳性率20%左右分枝杆菌培养的作用在于提高阳性率,进一步进行药敏试验及鉴别MTC和非结核分枝杆菌。,
