《药物性肝病上海南京军区肝病研究中心课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物性肝病上海南京军区肝病研究中心课件（50页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、药物性肝病,张绪清 西南医院全军 感染病研究所,概 念,药物性肝病(drug induced liver disease)的定义:是指由于药物或/及其代谢产物引起的肝脏损害。,为何会发生药物性肝病,肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官。 几乎所有药物均在肝脏进行代谢。 绝大多数药物都会引起肝脏发生不同程度损伤。 肝损药物种类：抗肿瘤性疾病、细胞毒性药物、抗感染药物、抗精神病药物、治疗代谢疾病的药物、抗炎药、中草药及中成药等,流行病学,据美国统计（2001） 每年发生急性肝功衰竭约2000例 50%以上是药物性肝损害 其中36%为非甾体类消炎药 16%为特异质所致的肝损害 实际肝损数
2、常为报道数的16倍,药物性肝损害发生率,发生率仅次于皮肤粘损害和药物热 占黄疸住院病人中的2%5%，“急性肝炎住院病人中10% 老年肝病中可达20%以上 欧美国家占急性肝功衰竭约30%40%。 在国外以对乙酰氨基酚最常见，在国内以异烟肼最常见。,发 病 机 理,药物及其代谢产物的直接毒性作用； 免疫损伤，即过敏反应，与CYP多态性有关； 氧应激引起的肝脏损害,药物代谢过程,药物在肝脏代 谢分为2个时相 第一时相：通过肝细胞内的酶经氧化、还原、水解反应 形成相应的中间代谢产物。 -非极性（脂溶性）、水 解生 极性物质（含-OH，-NH2，-COOH， -SH基） 第二时相：结合反应(与葡萄糖醛酸
3、或其它氨基酸) -极性物质+体内极性化合物 水溶性高的产物,药 物 进入肝细胞损伤细胞器（腺粒体、微粒体等）代谢激活 （第1相反应） CYP450 遗传因素 脂质过氧化 膜功能损害活性中间体 共价结合 蛋白质 酶功能损害 细胞坏死 环境因素 获得抗原性 变态反应灭活、解毒 核酸 基因突变 癌变致畸 （第2相反应） 谷胱甘肽S转移酶 葡萄糖醛酸转移酶 环氧化物水解酶 稳定代谢物 从肾脏、皮肤、乳汁等排泄 药物代谢激活和脏器损害,CYP与肝脏代谢的关系,CYP分线粒体、微粒体或两者皆有 微粒体CYP氧化酶P450是肝脏最主要的代谢酶系 其中混合功能氧化酶（MFO）最丰富 该酶系的活性受遗传及外界因
4、素的影响,特异体质与个体CYP多态性相关,由于遗传多态性，药物代谢速度表型存在差异：EM：强(正常)代谢型（extensive)PM：弱(慢)代谢型(poor metabolizer)IM：中间代谢型(intermediate)UM：超快代谢型(ultra rapid)通常PM者常规药量可出现不良反应，与EM比较药时曲线下面积(AUC)可提高10100倍。,CYP及其遗传多态性,CYP分家族，亚家族和酶个体三级依酶蛋白一级结构氨基酸序列同源区分 40%归于一个家族 如CYP155%列入同一亚家族如CYP1A同一亚族酶被鉴定编序CYP1A1*1表示野生型 *2以上表示变异型变种（等位基因）如CY
5、P2C19*1CYP2C19*6人类已发现有28种不同类型的CYP,氧应激引起的肝脏损害,无论直接与间接机制均与氧应激有关药物代谢过程中会产生许多氧自由基及其它活性氧体系（reactive oxygen species, ROS)，很多药物代谢的活性中间体均属活性氧范畴。活性氧体系就是各种活性分子状态氧（含氧的单电子还原物,氧自由基）及其他自由基总称。,氧自由基：O-2 超氧化阴离子H2O2 过氧化氢OH 羟自由基 ROS还包括：ONOO 过氧亚硝酸阴离子L 脂质自由基R 烷自由基RO 烷氧自由基ROO 烷过氧基NO 一氧化氮,活性氧体系通常与还原型谷胱甘肽结合后解毒。如积累可导致细胞膜与细胞
6、器膜脂质过氧化，引起肝细胞损伤，也可与多种细胞内蛋白共价结合，尤为线粒体蛋白，引起线粒体功能低下。,药物性肝病的分类,按发病机理分类,A类：可预测性：直接毒性，剂量依赖（不可替代作用），发病率高，可复制，与剂量及时间相关。 B类：不可预测性：代谢特异质或过敏特异质，与用药剂量及时间无明显关系。,可预测性药物性肝病特点,直接：细胞毒型 致肝细胞破坏胆汁淤积型 胆管上皮细胞破坏间接：干扰特异代谢途径或共价结合组织 分子，致肝细胞结构破坏，胆管上皮损伤或干扰胆汁分泌。,不可预测性药物性肝病特点,多为特异性体质反应 仅发生某些个体、人群或家庭聚集（特异体质） 与剂量、疗程无关 实验动物不能复制 过敏特
7、异质常有免疫异常指征（自身抗体）可有肝外组织损害表现：-发热、关节病、皮疹、嗜酸细胞增高-肝组织嗜酸细胞浸润、内芽肿形成,按病理分类,细胞中毒型肝损害肝细胞坏死急性脂肪性变 肝内胆汁淤积性肝损害单纯性胆汁淤积胆汁淤积性肝炎 混合型肝损害,引起肝细胞坏死的常用药物,致大块、亚大块肝坏死的药物：安定，对乙酰氨基酚，苯妥英钠，丙基硫氧嘧啶，乙炔雌二醇，异烟肼等。 致融合性坏死的药物：消炎痛，圶尼丁，痢特灵，利福平，胆影葡胺，6-巯基嘌呤，等 致碎屑样坏死的药物：氯丙嗪，阿斯匹林，烟酸，青霉素，新青II，异烟肼，对氨基水杨酸，等。 致点状、灶性坏死的药物：硫唑嘌呤，羧苄青霉素，呋喃呾啶，等。,致肝细胞
8、脂肪变性的药物,布洛芬，氨甲蝶呤， 消炎痛，四环素，肾上腺皮质激素，等。,致单纯性胆汁淤积的药物,雄性激素类，如甲基睾丸酮；口服避孕药；硫唑嘌呤，等。,致胆汁淤积性肝炎的药物,氯丙嗪，安定，苯妥英钠，对乙酰氨基酚，消炎痛，甲氰咪胍，他巴唑，SMZ，青霉素，新青II，红霉素，异烟肼，对氨基水杨酸，利福平，等。,临床分类分 类 相关药物举例急性药物性肝病急性肝细胞性损伤 氟烷、对氨基乙酰酚、四环素等急性胆汁淤积性损伤单纯性 同化激素、甾体类避孕药炎症性 氯霉素、红霉素酯混合性肝细胞胆汁淤积性损伤 异烟肼、利福平、环氟拉嗪亚急性药物性肝损伤 辛可芬、异丙异烟肼、甲基多巴等,慢性药物性肝病-慢性肝实质
9、损伤慢性肝炎型 氯美辛、呋喃妥英、甲基多巴、二甲基四环素、酚丁型 替尼酸、肼苯哒嗪、氟烷型 苯壬四烯酯、磺胺药型 对氨基乙酰酚、阿斯匹林、异烟肼脂肪变性 2-丙基戊酸纳磷脂沉积症 心舒宁、乙胺碘呋酮、Coralgil肝纤维化和肝硬化 甲氨喋呤 慢性胆汁淤积 慢性肝内胆汁淤积 有机砷、氯丙嗪胆管硬化 5-氟去氧尿苷、福尔马林,血管病变肝静脉血栓 甾体类避孕药静脉闭塞性疾病 吡咯双烷生物碱、乌拉坦等紫癜性肝病 同化激素、甾体类避孕药非肝硬化性门脉高压 化疗药、免疫抑制剂、无机砷 肿瘤 甾体类避孕药,慢性药物性肝炎分类分型 特 点 抗 体 代表药I 活性代谢物与DNA ANA（抗核抗体） 甲基多巴或
10、肌动蛋白结合 ASMA(抗平滑肌抗体) 呋喃妥因高球蛋白血症 II 靶抗 原为微粒体 AMA(抗微粒体抗体) 肼屈嗪 CYP2C9 LKM1 替尼酸CY2D6 LKM2 磺胺 III 可有（AIH3：SLA/LP） 咪氟尿嘧啶 IV 类慢性中毒 无肝实质细胞损伤 阿斯匹林无间质炎症,SLA：可溶性肝抗原；LP：肝胰抗原,急性药物性肝损伤全身表现 全身表现 有关药物 过敏反应发热、皮疹、嗜酸细胞增多 氨苯砜、苏灵大、苯妥英 假性单核细胞增多症 对氨基水杨酸、苯妥英、苏灵大淋巴结增生、淋巴细胞增多和异形淋巴细胞 抗核抗体 甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四环素抗微粒体抗体 氯塞苯氧酸、双肼苯哒嗪、
11、氟烷 造血系统 保泰松、苯妥英 骨髓损伤再生障碍性贫血 含滷素元子的药物及消炎止痛类血小板减少症溶血性贫血 肾损伤 甲氧氟烷、苏灵大、苯茚二酮 胃肠道（溃疡、胰腺炎） 保泰松、四环素,药物性肝病的诊断诊断常常较困难：发病时间差异太大临床表现与用药关系隐蔽大多数肝病医师易想到病毒性肝炎所谓病因未定肝炎，非甲非戊肝炎忽视药物性肝炎存在无很好确诊方法和诊断标准诊断常常根据病史及排除方法进行,药物性肝损害的诊断标准(1997, Maria)内 容 计分1. 用药与临床症状出现的时间关系A 用药至症状出现或检查异常时间4天8周(再用药时4天以内) 34天以内或8周以后 1 B 从停药至症状出现时间 07
12、天 3815天 016天 * -3C 停药至检查正常的时间 *胆汁淤积2个月 0,2除外其他原因 *病毒性肝炎（HAV、HBV、HCV、CMV和EBV）酒精性肝炎 阻塞性黄疸 其他(妊娠、血压低下)完全除外 3部分除外 1可能有其他原因 -1可疑其他原因 -3 3肝外症状出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多（6%）4项以上阳性 323项阳性 21项阳性 1无 0,续上表,续上表,4.有意或无意再用药出现症状 3无症状或未再给药 0 5.所用药物既往肝损报告有 2无(上市5年内) 0无(上市5年以上) -3 8分：非常可能；6-8分：很可能；3-5分：可能；1-3分：不象；0分：无关,中
13、草药与生物碱的肝毒性整体人群中，中草药应用较10年前增加5倍多片面认为草药有效和安全性忽视其潜在毒性因来自自然，非处方药，2/3无医师指导应用,致肝损伤的中草药及中成药,引起变态反应导致急性肝炎：何首乌、老虎节、蜈蚣粉、苍耳子、金不换、屈白菜等。 抑制免疫反应、抗风湿的中成药：壮骨关节丸、雷公藤、昆明山海棠、苍耳子等 杀虫解毒药：千里光、川楝子、 及己等,治疗皮肤病的中成药： 治疗银屑病的克银丸、消银片及治疗白癜风的白癜风胶囊等 软坚散结、化瘀/破瘀的中成药：消核片、百消丹、华佗再造丸、大活络丹、疳积散等 柴胡制剂：大、小柴胡汤及消遥丸等,石蚕属植物作为药茶、利胆剂和减肥药1992年已报道30例用药者,肝病发生在用药后2月国内减肥药肝损报道日益增多,致药物性肝病的其它中药,黄独，疳积散，复方青黛丸，望江南，蛇莓，炮甲珠，炒白果，六神丸，西黄粉，大黄，天花粉，复方丹参，等。,其他抗感染和抗寄生虫药物心血管药物免疫抑制剂诊断和其他用药 不乏有肝损害者,药物性肝病治疗立即停用有关药物和可疑药物轻度可短期康复肝功衰竭者按肝功衰竭处理,
