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1、,Avastin in ovarian cancer: clinical trials,Avastin在卵巢癌的相关研究,复发卵巢癌的 II 期临床试验 Burger RA, et al. J Clin Oncol 2007 Cannistra SA, et al. J Clin Oncol 2007 Garcia AA, et al. J Clin Oncol 2008 初治卵巢癌的 II 期临床试验 Micha et al. Int J Gynecol Cancer 2007 Penson et al, J Clin Oncol 2010 初治卵巢癌的 III 期临床试验 GOG-0218
2、, ASCO 2010 ICON7/OVAR11, IGCS & ESMO 2010 进行中/完成的临床试验 OCEANS (铂类敏感) AURELIA (铂类耐药) GOG-0213 (铂类敏感),GOG 170D: Avastin单药治疗卵巢癌复发的 II 期临床试验 试验设计,主要研究终点: 6-month PFS 和 ORR 次要研究终点:安全性, OS, PFS 第三研究终点:可能影响 PFS的因素,*12 prior cytotoxic regimens (first platinum-based, with a second platinum-based regimen if p
3、latinum-free interval 12 months) Burger, et al. JCO 2007,PD,既往治疗后进展卵巢癌* (n=62),Avastin 15mg/kg every 3 weeks,GOG 170D: Avastin单药治疗卵巢癌复发的 II 期临床试验 特性,EOC = epithelial ovarian cancer; PPC = primary peritoneal cancer Burger, et al. JCO 2007,GOG 170D: Avastin单药治疗卵巢癌复发的 II 期临床试验 疗效总结,Data for the primary
4、 efficacy endpoints are shown in bold Burger, et al. JCO 2007,疗效似乎更支持其他的单药治疗方案,*Assessed using RECIST criteria 14 of 32 patients with stable disease had PFS 6 months,GOG 170D: Avastin单药治疗卵巢癌复发的 II 期临床试验 安全性,无胃肠道穿孔,瘘以及动脉栓塞发生 无2级的出血事件发生,GI = gastrointestinal; ATE = arterial thromboembolic events; VTE
5、= venous thromboembolic events Burger, et al. JCO 2007,没有发现新发或预期以外的毒性发生，3/4 不良事件的发生率与其他肿瘤类型一致,高血压,静脉血栓,蛋白尿,恶心,呕吐,肠梗阻,便秘,脱水,过敏,肺部疾病,肾脏泌尿系统疾病,体质改变,凝血,肝损,疼痛,其他出血,Patients (%),12 10 8 6 4 2 0,3级4级,最常见的1/2级不良事件 为疼痛， 体质改变，肝损， 贫血，蛋白尿和生殖泌尿系统疾病,GOG 170D: Avastin单药治疗卵巢癌复发的 II 期临床试验总结,根据缓解率以及中位 PFS的结果, Avastin
6、确保了未来卵巢癌复发治疗的相关研究 Avastin 15mg/kg q3w对于既往接受过12次化疗方案的卵巢癌患者耐受性良好 副反应都在预料之中，且大多比较轻微，容易控制 许多患者接受了 30 个周期的治疗 基于此次试验的结果， GOG 开展了一项Avastin联合化疗的空白对照 III 期临床试验 (GOG-0218),Burger, et al. JCO 2007,Avastin联合治疗铂类敏感/耐药卵巢癌的 II 期临床试验,1. Burger, et al. JCO 2007; 2. Cannistra, et al. JCO 2007; 3. Smerdal, et al. ESMO
7、 2009; 4. Garcia, et al. JCO 2008 5. McGonigle, et al. ASCO 2008; 6. Kikuchi, et al. ASCO 2009; 7. Muggia, et al. ASCO 2009; 8. Nimeiri, et al. Gynecol Oncol 2008 9. Parmar, et al. Lancet 2003; 10. Pfisterer, et al. JCO 2006; 11. Pujade-Lauraine, et al. ASCO 2009; 12. Mutch, et al. JCO 2007 13. Ferr
8、andina, et al. JCO 2007; 14. Gordon, et al. JCO 2001,CP = carboplatin/paclitaxel; PLD = pegylated liposomal doxorubicin; NR = not reported; NRe = not reached,Avastin+CP Avastin维持一线治疗卵巢癌的 II 期临床试验 试验设计,主要研究终点:毒性, RR 和 PFS,*Eligible patients had epithelial ovarian, primary peritoneal, fallopian tube o
9、r papillary serous mllerian carcinoma Avastin was not administered with the first cycle of carboplatin/paclitaxel Penson, et al. JCO 2010,新诊断的 IC期卵巢癌* (n=62),Carboplatin (AUC 5)/ paclitaxel 175mg/m2 q3w x68 + Avastin 15mg/kg q3w,Avastin 15mg/kg q3w for 12 months,Avastin+CP Avastin维持一线治疗卵巢癌的 II 期临床试验
10、 特性,Penson, et al. JCO 2010,Avastin+CP Avastin维持一线治疗卵巢癌的 II 期临床试验 疗效总结,Efficacy compares favourably to data for carboplatin/paclitaxel in this setting,NR = not reached,Data for the primary efficacy endpoints are shown in bold Penson, et al. JCO 2010,Avastin+CP Avastin维持一线治疗卵巢癌的 II 期临床试验 化疗的安全性,3/4级不
11、良事件的种类和发生率与已知的Avastin和CP的相关耐受分析相一致,中性粒细胞减少,代谢疾病,高血压,血小板减少,神经病变,过敏反应*,肌肉骨骼疼痛,血栓栓塞,贫血,呕吐,胃肠道穿孔,肝功能异常,中性粒细胞 减少性发热,Patients (%),16 14 12 10 8 6 4 2 0,3级4级,*All allergic reactions were to paclitaxel Penson, et al. JCO 2010,Avastin+CP Avastin维持一线治疗卵巢癌的 II 期临床试验 与单药治疗安全性一致,Avastin 维持治疗耐受性良好,高血压,肌肉骨骼疼痛,血小板减
12、少,蛋白尿,代谢疾病,中性粒细胞减少,6 5 4 3 2 1 0,发声困难,Penson, et al. JCO 2010,Patients (%),3级4级,Avastin运用于卵巢癌中胃肠道穿孔的发生率,NA=not available 1. Han, et al. Gynecol Oncol 2007; 2. Micha, et al. Int J Gynecol Cancer 2007; 3. Penson, et al. JCO 2010 4. Burger, et al. JCO 2005; 5. Muggia, et al. ASCO 2009; 6. Kikuchi , et
13、al. ASCO 2009; 7. Garcia, et al. JCO 2008 8. Nimeiri, et al. Gynecol Oncol 2008; 9. Cannistra, et al. JCO 2006; 10. Bidus, et al. Gynecol Oncol 2006; 11. Wright, et al. JCO 2006 12. Smerdel, et al. ECCO-ESMO 2009; 13. Monk, et al. Gynecol Oncol 2006; 14. Wright, et al. Cancer 2006,分析结果提示既往多次治疗后的卵巢癌患
14、者使用Avastin后胃肠道穿孔的发生率增加 1,Avastin运用于卵巢癌: 可能增加胃肠道穿孔风险的因素,卵巢癌中的肠道问题相对比较常见 数据显示既往多次化疗以及肠壁增厚或梗阻可能会增加胃肠道穿孔的风险1 卵巢癌多次化疗后接受Avastin治疗引起潜在胃肠道穿孔风险增高的原因可能是2 ： 卵巢癌细胞侵犯肠道浆膜引起坏死以及潜在的穿孔 卵巢癌患者往往发生腹腔扩散，肠梗阻风险仅次于肠道肿瘤以及术后肠粘连 Avastin可以通过栓塞或血管收缩限制血液流向内脏血管，因此可能导致肠梗阻和肠穿孔 卵巢癌患者发生胃肠道穿孔的明确原因尚未确定,1. Cannistra, et al. JCO 2007;
15、2. Simpkins, et al. Gynecol Oncol 2007,近期关于既往多次化疗后的卵巢癌患者不建议使用Avastin为基础的治疗,Avastin运用于卵巢癌: 胃肠道穿孔总结,Avastin联合化疗(n=68)较单用化疗(n=195)相比， 胃肠道穿孔和/或胃肠道瘘发生的风险并没有增加 (RR=1.09) 1,1. Sfakianos, et al. Gynecol Oncol 2009,卵巢癌中三个关键的III期临床研究,一线晚期卵巢癌,一线卵巢癌,复发铂类敏感卵巢癌,GOG-0218: 随机双盲 III 期研究,Stratification variables GOG
16、performance status stage/debulking status,Bevacizumab 15mg/kg q3w,15 months,Paclitaxel (P) 175mg/m2,Carboplatin (C) AUC6,Carboplatin (C) AUC6,Paclitaxel (P) 175mg/m2,Carboplatin (C) AUC6,Paclitaxel (P) 175mg/m2,Placebo q3w,Placebo q3w,Front-line: epithelial OV, PP or FT cancerStage III optimal (macroscopic)Stage III suboptimalStage IVN=1,873,I,II,III,Arm,1:1:1,Burger, et al. Gynecologic Oncology Group.N Engl J Med. 2011 Dec 29;365(26):2473-83.,
