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1、,神经母细胞瘤中ALK异常表达的分子机制及其临床意义 四川大学华西第二医院 儿童血液肿瘤实验室 顾 玲 马志贵,神经母细胞瘤（neuroblastoma, NB）,儿童常见的颅外实体性肿瘤，源于肾上腺和交感神经临床表现多为高侵袭和转移性，治疗效果较差，是放弃治疗率最高的肿瘤好发于婴幼儿，多为散发，约1-2%病例伴有阳性家族史,NB发生的分子机制 尚不明确,某些家族性NB患者遗传了突变的肿瘤易感基因，如PHOX2B散发患者发病可能同时由胚系突变和体细胞突变引起的，其基因改变非常复杂MYCN基因扩增染色体1p36和11q23的杂合性丢失17q的遗传物质的获得未能发现一个特征性的疾病相关的分子标志,
2、ALK（anaplastic lymphoma kinase）基因点突变是NB发病的重要分子机制,ALK是家族性NB的疾病易感基因ALK点突变见于15%左右的散发性患者 ALK点突变后使ALK激酶自身激活，在体外能使细胞发生肿瘤转变,体内能诱导小鼠肿瘤形成,Nature, 2008, 455(7215):975-8. Nature, 2008, 455(7215):930-5. Nature, 2008, 455(7215):971-4. Nature, 2008, 455(7215):967-70.,ALK小分子抑制剂的临床应用,ALK 在多种恶性肿瘤中表达 (ALCL, DLBCL, IM
3、T, NB, LC)ALK激酶抑制剂作为靶向治疗药物，III期临床结果提示，疗效好，毒副反应很小，不影响患儿的生长和发育设想，能否将ALK小分子抑制剂用于NB治疗,89例NB患者标本有45例提示有ALK异常表达,DNA测序分析发现有2例ALK基因点突变,76例NB标本中检出21例ALK基因增多，15例伴有MYCN基因增多/扩增,ENQUA标准,15/45例ALK基因增多和1/45例扩增，14/16伴MYCN基因扩增或增多 Cancer Cell, 2002;2:44750,NB中ALK基因和蛋白异常都可活化下游AKT/mTOR通路,NB中ALK基因异常表现为点突变：2/38例，伴 MYCN基因
4、增多,不伴ALK基因增多,伴ALK蛋白异常表达及下游AKT/mTOR信号通路活化增多：21/76例，15/21例伴MYCN基因增多/扩增，临床预后差，与ALK蛋白过表达、磷酸化和下游AKT/mTOR通路蛋白活化正相关。 ALK蛋白水平异常表现为过表达（45/89例）和磷酸化（14/89例）ALK基因和蛋白异常都可活化下游AKT/mTOR通路,小结：NB与ALK,ALK蛋白过表达和磷酸化是NB新的预后因子，免疫组化检测ALK蛋白可提示NB的预后转归约50%的NB患者伴有ALK的异常表达，需进一步在体外和体内深入研究ALK小分子抑制剂可否用于NB的治疗，改善预后ALK基因异常表达的分子机制 ALK基因扩增的病理意义 ALK基因扩增和MYCN基因扩增在NB发病中的协同作用 ALK激酶抑制剂能否用于ALK异常表达的NB的临床治疗,给我们的提示和展望,四川大学华西医院病理科 王威亚博士 李甘地教授儿童血液肿瘤科全体同仁St. Jude 儿童研究医院 Stephan W. Morris教授,致 谢,谢 谢！,欢迎来华西！,
