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1、乳腺癌的内分泌治疗,南宁市第二人民医院 肿瘤科 黄昌杰,乳腺癌是危害女性健康的最常见的恶性肿瘤之一，现全球每年约有130万人诊断为乳腺癌。西方国家乳腺癌发病率占女性恶性肿瘤的第一位，在我国，乳腺癌的发病率也逐年上升，在许多大城市，其发病率占女性恶性肿瘤的第一位或第二位，死亡率占第四或第五位。而近 10 年来，乳腺癌的死亡率呈下降趋势，除了早期诊断外，综合治疗是使乳腺癌死亡率下降的重要原因之一。乳腺癌的治疗已经从单一手术治疗发展到包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗、生物靶向治疗结合的综合治疗 。,内分泌治疗是乳腺癌主要的全身治疗手段之一。乳腺癌的内分泌治疗也是肿瘤内分泌治疗中研究最成熟和最有成效的
2、，历史也最久。,本文根据2007年美国NCCN乳腺癌治疗指南，结合国内的临床经验，介绍乳腺癌内分泌治疗在早期乳癌术后辅助治疗和复发转移阶段治疗的基本原则和新动向。,一、乳腺癌内分泌治疗的适应证：激素受体（ER和/或PR）阳性的乳腺癌。,二、乳腺癌内分泌治疗的基本药物：,乳腺癌内分泌治疗药物有雌激素受体拮抗剂、芳香化酶抑制剂（AI）、促黄体生成素释放激素类似物（LHRHa）、雌/雄激素类和孕激素。,1.雌激素受体拮抗剂三苯氧胺（他莫昔芬，TAM）是应用最早、最常用的非甾体类雌激素受体拮抗剂。 TAM可用于复发转移乳癌的解救治疗、术后辅助治疗和高危健康妇女预防乳癌。,2. 芳香化酶抑制剂芳香化酶抑
3、制剂的作用机制是通过抑制芳香化酶的活性，阻断卵巢以外的组织雄激素经芳香化作用转化为雌激素，从而抑制乳癌细胞生长。而这正是绝经后妇女体内雌激素的主要来源，因此，特别适用于绝经后激素依赖性乳腺癌的治疗。第三代芳香化酶抑制剂包括非甾体类的来曲唑（ letrizole，弗隆）、瑞宁得和甾体类的依西美坦（ exemestane）三种。对绝经后早期乳腺癌患者行术后辅助治疗，第3代芳香化酶抑制剂的疗效优于三苯氧胺。绝经后患者不同阶段加用第3代芳香化酶抑制剂，疗效优于单用三苯氧胺5年。,3.促黄体生成素释放激素类似物（LHRHa）：,它通过负反馈作用于下丘脑，抑制下丘脑产生促性腺激素释放激素，从而减少卵巢分泌
4、雌激素。代表药物为诺雷德，它可以代替卵巢切除术，治疗绝经前复发转移乳癌。,4.孕激素类药物（progestogen）孕激素类药物通过负反馈作用抑制垂体促性腺激素释放激素分泌，使黄体生成素和卵泡刺激素分泌减少而抑制卵巢功能。资料显示，孕激素疗效与他莫昔芬相同，他莫昔芬治疗失败后孕激素仍有2660的有效率，但孕激素治疗失败再用他莫昔芬，则有效率仅0.5。故孕激素主要用于转移性乳腺癌的二线治疗，而少用于术后辅助治疗。对骨转移，其疗效和止痛作用优于他莫昔芬，应为首选。,5. 雌激素和雄激素：,治疗剂量的雌激素和雄激素可以改变人体内分泌环境，抑制肿瘤细胞生长，但也出现明显的不良反应，目前临床应用较少。,
5、三、早期乳腺癌术后辅助内分泌 治疗：,1. 内分泌治疗和其他辅助治疗的次序:辅助内分泌治疗和化疗同时应用可能会降低疗效，一般在化疗之后使用，但可以和放射治疗以及Herceptin治疗同时应用。,2.三苯氧胺在乳腺癌术后辅助治疗中应用的基本共识：,1) 辅助内分泌治疗的决定因素为激素受体状况，ER阳性者效果最好，部分ER阴性但PR阳性的患者也可以使用三苯氧胺。 2) 三苯氧胺合适的服药时间为5年，再延长用药时间不能提高疗效。 3) 三苯氧胺的疗效与患者的年龄关系不大，绝经前后均可使用。 4）服用三苯氧胺能显著降低ER阳性患者对侧 乳腺癌的发生风险。,5）长期服用三苯氧胺将明显增加子宫内膜癌的发生
6、风险。6）ER阳性患者化疗后加三苯氧胺，比单用化疗或单用三苯氧胺效果好，且化疗后序贯合用三苯氧胺的效果优于同时合用。,3.对绝经后激素受体阳性患者，术后内 分泌治疗可以选择：,术后5年使用阿那曲唑或来曲唑。 先用三苯氧胺2-3年后，再序贯使用2-3年依西美坦或阿那曲唑。 先用三苯氧胺5年后，后续强化使用来曲唑5年。 由于各种原因不能承受芳香化酶抑制剂治疗的患者，仍然可以用三苯氧胺5年。,4.对绝经前激素受体阳性患者，术后内分泌治疗可以选择：,1）可先给予三苯氧胺2-3年，如未绝经，继续使用三苯氧胺至5年，如5年后进入绝经，再用5年来曲唑作为后续强化治疗。 2）可先给予三苯氧胺2-3年，如进入绝
7、经后，可以改用芳香化酶抑制剂。 3）如不适合用三苯氧胺治疗，或有高危复发转移因素的绝经前患者，可考虑药物性卵巢去势后使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。,四、复发转移乳腺癌内分泌治疗：,复发转移晚期乳腺癌的内分泌治疗目的应该是改善患者的生活质量，延长患者的生存期。复发转移乳腺癌是否选择内分泌治疗，主要考虑患者肿瘤组织的激素受体状况、年龄、月经状态以及疾病进展程度。,复发转移晚期乳腺癌内分泌治疗的基 本原则为:,1、激素受体阳性进展缓慢的复发转移乳腺癌，绝经后患者可以首选内分泌治疗。一线内分泌治疗药物首选第3代芳香化酶抑制剂，包括阿那曲唑、来曲唑和依西美坦。绝经前患者可以选择化疗，亦可考虑药物性卵巢
8、去势联合其他内分泌药物治疗。,2.首选化疗的激素受体阳性患者，在化疗无效，肿瘤未控的治疗间隙，或患者因任何原因不能耐受继续化疗时，应及时给予内分泌治疗。激素受体不明或既往检测阴性的患者，也应通过测定新近出现的复发病灶，或重新测定以往病灶受体结果，争取内分泌治疗的机会。,3.复发转移乳腺癌经芳香化酶抑制剂治疗失败后，可以考虑化疗。适合继续采用内分泌治疗时，可以选择孕激素，或用选择性雌激素受体调节剂氟维司群。4.鉴于目前第3代芳香化酶抑制剂之间无交叉耐药的证据不足，当某一芳香化酶抑制剂治疗失败后，选择另一个第3代芳香化酶抑制剂时应慎重。,5.除对绝经前患者，目前大多数专家不主张不同类别内分泌药物之
9、间联合应用，因为尚无临床试验的证据表明联合用药比单药治疗效果更好。6.基于内分泌治疗更适合长期用药，所以内分泌治疗应该尽量保持连续治疗用药时间，延长疾病控制时间，以期延长总生存期。,五 雌激素受体阴性乳腺癌治疗,研究表明，约的乳腺癌存在雄激素受体（），其中约的上述患者中雌激素受体（）和孕素受体（）呈阴性美国ommier等的一项研究表明，在同时表达和的乳腺癌细胞中，脱氢表雄酮（）可促进癌细胞增殖，而仅阳性者，则抑制癌细胞生长因此，目前对于阴性而阳性者，已有学者建议使用与配伍治疗（主要用于防止被转化为雌激素）这为阴性的乳腺癌内分泌治疗提供了一个新思路,内分泌治疗目前在乳腺癌的综合治疗中已经体现出了其重要地位。相信今后通过多学科协作，从整体、器官、细胞、分子水平深入探讨乳腺癌的生物学特点和临床预后及治疗效果的关系，制定个体化规范治疗方案，一定能提高乳腺癌治疗的总体水平，改善患者的生活质量。,谢 谢,
