胰岛素类似物

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1、胰岛素制剂的历史演变及发展状况,重庆医药高等专科学校 朱照静教授,糖尿病,糖尿病作为一种严重的疾病已广为人知，它是目前世界各国的主要疾病之一。 伴随者寿命的延长和生活水平进一步的提高，糖尿病将成为21世纪对人类健康的主要危害。 应用胰岛素治疗糖尿病始于1922年，至今仍为治疗I型糖尿病的首选药物，具有不可替代的作用。 当2型糖尿病患者经饮食，口服药物不能维持适宜的血糖水平时，胰岛素亦作为最后的治疗选择。,胰岛素,胰岛素由胰岛细胞分泌，刺激胰岛素分泌的主要因素是葡萄糖，胰岛素与敏感组织（肝脏、肌肉和脂肪）细胞表面的特异受体相结合发挥活性，对糖类等代谢起调节作用。 胰岛素能抑制肝中葡萄糖的生成，增

2、加周围组织对葡萄糖的利用，使血糖降低。它还抑制脂肪分解，阻止酮体生成。 胰岛素是多肽类药物，对酸、碱、热和酶等敏感，口服或其它非注射途径给药后生物利用度明显降低以致失效。 目前临床上使用的胰岛素常用制剂主要为注射剂。,胰岛素,近年来，口服或其他便于使用的胰岛素制剂开发已引起国内外研究者的广泛兴趣，由于新技术、新材料和新方法的出现及DNA重组技术的发展使得胰岛素非注射给药成为可能，现已有口腔给药、鼻腔给药、肺部给药、眼部给药和口服给药等制剂相继问世。,胰岛素的重大历史事件,胰岛素是由加拿大科学家Banting和Best在1921年发现的，胰岛素的发现是医学史上的里程碑，由此他们获得了1923年诺

3、贝尔生理学和医学奖，同时也开创了蛋白质治疗的新理念。 1955年Sanger发现了胰岛素的一级结构而又一次获得了诺贝尔化学奖。 1965年我国科学家人工合成结晶牛胰岛素成功也几乎获得诺贝尔奖。,胰岛素的重大历史事件,1969年Hodgkins利用X-射线衍射测定了胰岛素的三维立体结构再一次获得了诺贝尔化学奖。 早期的胰岛素是从猪、牛或羊的胰脏提取的粗产品，直到1936年才由Scott利用重结晶法在锌离子的存在下得到了纯化的胰岛素晶体，同时也为以后长效胰岛素制剂的发展奠定了基础。,胰岛素的重大历史事件,人胰岛素：由含21个氨基酸的A链和含30个氨基酸的B链组成，两条多肽链通过二硫键连接在一起。

4、猪胰岛素：B链第30位上的氨基酸是丙氨酸，而人胰岛素是苏氨酸，其疗效比牛胰岛素好，副作用也比牛胰岛素少。 牛胰岛素：分子结构有三个氨基酸与人胰岛素不同，疗效稍差，容易发生过敏或胰岛素抵抗。,不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别,GLy,LIe,Val,Glu,GLn,Cys,Thr,Ser,Lle,Cys,Ser,Leu,Tyr,Gln,Leu,Glu,Asn,Tyr,Cys,Asn,1,5,10,15,21,Phe,Val,Asn,Gln,His,Leu,Cys,Gly,Ser,His,Leu,Val,Glu,Ala,Lau,Tyr,Cys,Leu,Val,Cys,Gly,Glu,Arg,Gly

5、,Phe,Phe,Tyr,Thr,Pro,Lys,Thr,1,5,10,15,20,25,30,S,S,S,S,S,S,胰岛素的重大历史事件,真正在胰岛素纯化方面的历史性突破是1960年色谱技术出现以后，从而使高纯度的单一胰岛素分子的制备成为可能。 20世纪70年代末，丹麦的Novo公司生产的半合成胰岛素曾大量投放市场。 很快就被重组基因工程生物合成人胰岛素取代并广泛应用于临床。 主要的制剂有美国Eli公司的优泌林系列（Humulin）和丹麦的Novo公司的诺和灵系列 。,胰岛素的基因或组织工程产品,美国Eli Lilly公司于1982年首先利用重组DNA技术合成人胰岛素，标志着生物工程药物时

6、代的开始 。 1996年美国Eli Lilly公司又开发出了第1个胰岛素类似物赖脯胰岛素(lispro)。 我国的通化东宝公司和甘李公司也研制并生产出短效人胰岛素和长效胰岛素类似物。,胰岛素的基因或组织工程产品,现代生物工程的发展可以根据人们的设计来改造胰岛素肽链的个别氨基酸或序列使其产生我们需要的某种功能如增加作用时间、提高稳定性等，目前有300多个胰岛素相似物已在实验室制备出来，并且有些已进入市场。如速效的赖脯胰岛素(lispro)和门冬胰岛素(aspart)，长效的甘精胰岛素(glargine)和地特胰岛素(determir)。,胰岛素的基因或组织工程产品,随着人类基因组计划的完成，由重

7、组DNA技术制备胰岛素而开创的生物工程技术的成功必将为人类的医学发展带来深远的影响。,胰岛素发展史,NPH 胰岛素（中性鱼精蛋白胰岛素),胰岛素的分类,胰岛素来源：人、猪、牛、半合成、基因工程胰岛素 生产工艺：非基因工程胰岛素和基因工程胰岛素 作用时间：速效(或超短效)、短效、中效和长效胰岛素 氨基酸序列：动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。 临床工作中常结合后二者进行分类,胰岛素来源分类,动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素人胰岛素半生物合成人胰岛素人胰岛素胰岛素类似物,胰岛素作用时间,按作用时间长短可分为：超短效、短效、中效、长效以及预混胰岛素,氨基酸序列分类,动物胰岛素: 猪胰岛素与人胰岛素结构类

8、似，仅有一个氨基酸不同，即在B链第30位氨基酸不同，是将人胰岛素B30位上的苏氨酸换成了丙氨酸。牛胰岛素与人胰岛素有3个氨基酸不同，人胰岛素B30位上的苏氨酸换成了丙氨酸、A8和A10位上的苏氨酸和异亮氨酸换成了丙氨酸和缬氨酸。 人胰岛素：分子量为5734，是一种小分子的蛋白质，人胰岛素来源于胰岛素原的裂解，由A、B两条链组成，其中A链含21个氨基酸，B链含30个氨基酸，两条链间有两个二硫键连接，在A链内部还有一个二硫键，将6位和11位氨基酸连接起来。 重组人胰岛素：包括丹麦诺和诺德公司的诺和灵、美国礼来公司的优泌林以及国内通化东宝公司生产的甘舒霖等系列，有短效、中效、短中效预混制剂(短效胰岛

9、素占30%的预混制剂有诺和灵30R和优泌林70/30，短效和中效各占50%的制剂有诺和灵50R等)。 胰岛素类似物：人胰岛素为六聚体，皮下注射不能直接被吸收入血，必须解聚成单体或二聚体才能透过毛细血管进入血液循环发挥作用，而不同个体之间分解和吸收过程差异很大，且最后进入循环的胰岛素浓度会下降。,胰岛素的给药系统,1.注射给药通过改变胰岛素的分子结构或不同分子结构的胰岛素组成，改变药物的作用速度和程度。 改变注射给药方式 2.非注射给药 口服给药 肺部给药 鼻腔、口腔、眼部和直肠等粘膜给药 透皮吸收给药 可调式胰岛素给药系统,注射给药胰岛素类似物,20世纪90年代末，在对胰岛素结构和成分的深入研

10、究中发现，对肽链进行修饰可能改变其理化和生物学特征，研制出更适合人体生理需要的胰岛素类似物。或吸收更快、或吸收更加缓慢平缓，但均未改变人胰岛素的主要生物学功能，并较重组人胰岛素能更好地模拟内源性胰岛素的分泌。 其中，速效胰岛素类似物通过修饰胰岛素分子间及内部作用的重要区域，使其起效、达峰及维持时间较人胰岛素缩短，更符合生理餐后胰岛素谱，临床使用后可使餐后血糖更加平稳，一般不会引起夜间低血糖；而长效胰岛素类似物通过改变胰岛素等电点或增加胰岛素分子质量的方法，使其分解、吸收作用延长，吸收变异度小且无峰值，更好地模拟人体生理基础胰岛素的分泌，临床实践证明其应用后低血糖的危险性较中效人胰岛素小。,注射

11、给药胰岛素类似物,（1）赖脯胰岛素(lispro) 商品名为优泌乐(Humalog)，以大肠埃希菌(E coli)菌系为宿主利用基因重组技术合成的速效胰岛素类似物，与人胰岛素结构不同之处在于将B链C端28位脯氨酸和29位的赖氨酸进行顺序交换。其主要特点为:可溶性，自我结合力低，皮下注射局部吸收快，起效、达峰及持续时间短。 （2）门冬胰岛素(aspart) 商品名为诺和锐(Novolog)，baker酵母菌为宿主利用重组DNA技术合成的速效人胰岛素类似物。与人胰岛素的不同之处在于，将带负电荷的门冬氨酸取代B链28位的脯氨酸，由于电荷排斥而阻碍了胰岛素单体间的自我聚合。皮下注射时较普通胰岛素吸收更

12、快。 （3）甘精胰岛素(glargine) 商品名为来得时(lantus)，以非致病性Ecoli菌系为宿主合成的重组人胰岛素类似物，其与人胰岛素不同之处在于A链21位的门冬氨基酸被甘氨酸取代,并且在B链C末端增加了2个精氨酸，从而使等电点从pH5升至67，使六聚体结构更稳定。甘精胰岛素在酸性溶液中(pH=40)呈溶解状态，皮下注射后pH 为74(中性环境)可形成微沉淀物，这些微沉淀物在较长时间里持续稳定地释放胰岛素单体,这使胰岛素的分解吸收及作用时间延长，持续释放发挥长效作用，其降糖作用可持续24h，并且无明显峰值出现，可以较好地模拟正常基础人胰岛素的分泌。 （4）地特胰岛素(determir

13、) 商品名为诺和平(levemir)，一种可溶性中长效胰岛素类似物制剂，与普通人胰岛素相比，其去除了B链30位的氨基酸，并在B链29位的赖氨酸上增加了一个14-C脂肪酸侧链。皮下注射后其吸收扩散速度缓慢，在血浆中98%99%与白蛋白结合，以极其缓慢的速度释放入血，血浆浓度平稳，峰谷曲线小，作用持续时间长。 （5）Apidra(glulisine) 商品名Apidra(暂无中文名)，rDNA来源的Glulisine胰岛素，是一种速效的重组DNA人胰岛素类似物。一般于餐前15min或进餐后20min内注射，1020min起效，1h后达高峰，作用可维持4h，降低餐后血糖高峰。它可以与长效胰岛素制剂联

14、用。,注射给药胰岛素类似物,(6)速效胰岛素 均为胰岛素类似物，包括门冬胰岛素和赖脯胰岛素。速效胰岛素类似物避免了短效人胰岛素的缺点。它起效快，达峰快，半衰期短，清除快，与餐后高血糖状态同步，恢复基础状态快，更加符合生理要求。 （7）短效胰岛素 由未被修饰的胰岛素组成，起效相对迅速，皮下给药后，起始作用时间为30min，最大作用时间为3h，维持作用时间为8h。短效胰岛素被用于覆盖膳食的胰岛素需求，主要控制餐后血糖，为了能有时间吸收，应该在进餐前2030min注射，如果餐前血糖较低，则可在餐前立即注射。 (8)中效胰岛素 最常见的制剂是低精蛋白锌胰岛素，是胰岛素与鱼精蛋白和锌离子形成的复合物，鱼

15、精蛋白和胰岛素的分子比例为1：1，为白色混悬液，只用于皮下注射，起始作用时间为12h，最大作用时间为12h，维持作用时间为24h，一般与短效胰岛素配合使用，提供胰岛素的日基础用量，与长效胰岛素相比释放曲线的变异较小。 (9)长效胰岛素 动物来源的为精蛋白锌胰岛素（PZI），以及甘精胰岛素和地特胰岛素。在低精蛋白锌的基础上加大鱼精蛋白的比例，是更接近人体液的PH，溶解度更低，作用持续时间更长，作用维持24-36小时。由于长效制剂多为混悬液剂型，可能造成吸收和药效的不稳定。 (10)预混胰岛素 又称双时相胰岛素，是指含有两种胰岛素的混合物，可同时具有短效和中效胰岛素的作用。目前市售的有诺和灵30R

16、是含30%的短效R和70%的中效N胰岛素；诺和灵50R是含50%的短效R和50%的中效N胰岛素；优泌林70/30是含30%的短效R和70%的中效N胰岛素；优泌乐75/25(相当于25%的优泌乐，余作用相当于中效)及诺和锐30。,注射给药新技术,胰岛素泵 人工胰 胰岛素笔 电子胰岛素注射器 腹膜内胰岛素注入装置 喷射注射系统 微针给药技术,胰岛素泵,胰岛素注射的开环系统。 胰岛素泵可以自动将胰岛素注射到皮下，针头安置在腹部皮下。 剂量由医生或病人自己确定。 电池作为能源，无血糖感受器。 小巧轻便，可以随身携带。 全天持续注入基础量胰岛素，餐前可以适当加量，能较好地控制血糖水平。,人工胰,胰岛素注射的闭环系统。 包括血糖浓度感受器以及计算机微处理机。 完全自动进行连续血糖监测，根据血糖水平微处理机确定胰岛素所需剂量，即时输注胰岛素；而血糖偏低时，则自动输注葡萄糖，可以将血糖控制在满意的、正常的水平。,胰岛素笔,笔形注射器，形似钢笔，笔芯为装有胰岛素的圆柱形容器。 注射剂量准确，随身携带，随时可使用，在旅途中，上班时或社交场合均可注射胰岛素，操作方便，无需电池。,