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1、晚期胃肠道间质瘤的处理,GIST治疗简史 晚期GIST治疗的临床研究 晚期GIST疾病进展的处理,GIST治疗简史,1998 2001 2002 2003 2005 2008 2009 2010 2011,c-KIT 基因,Zero Patient,B2222,BFR14,EORTC62005 / S0033 -Meta GIST,ACOSOG Z9001,SSG XVIII,Li J et al. EJSO,RTOG 0132,正在进行: EORTC 62024, PERSIST研究,FDA 批准晚期适应症,sFDA 批准晚期适应症,FDA 批准辅助适应症,sFDA 批准辅助适应症,1998
2、年首次报道kit基因突变导致GIST的发生,Prof. Heikki Joensuu,Zero Patient,Zero Patient,N Engl J Med, Vol. 344, No. 14 April 5, 2001,50岁女性GIST患者经多次手术和化疗后出现肿瘤复发和转移。然后给予伊马替尼治疗,伊马替尼治疗前肝脏多发转移灶,治疗4周后肿瘤出现囊性变,治疗8个月后转移灶缩小，部分转移灶消失,NCCN推荐伊马替尼为不可切除，复发或转移GIST的标准一线治疗,NCCN推荐伊马替尼为不可切除，复发或转移GIST的标准一线治疗 外显子9突变的GIST患者一线标准药物-高剂量伊马替尼标准剂量
3、400mg/天；如果KIT外显子9突变推荐剂量800mg/天,中国GIST诊断治疗专家共识 V2011,GIST 晚期治疗中国共识,晚期GIST治疗的临床研究,B2222研究设计,期、前瞻性、开放性、多中心、随机研究主要终点: OS 次要终点: ORR, TTP和安全性,不可手术或转移性 GIST (N=147) 组织学确认的成人患者, 表达CD117抗原的不可手术切除或转移性 可测量（SWOG原则） ECOG评分小于或等于2（后来修正为小于或等于3） 预期生存期至少6个月 足够的造血，肾脏，和肝功能,伊马替尼 (400 mg/d),伊马替尼 (600 mg/d),随机分组 (1:1),Arn
4、old R.et al. JCO 2009 27(28):4656-63,84%,Charles D Blanke. Journal of clinical oncology 2008;26(4):620-5,84%患者临床获益,3倍延长中位生存时间至57个月,治疗中位起效时间12周,B2222试验结果,首次报道药物浓度不足明显影响伊马替尼疗效,B2222研究的回顾性分析显示： 患者血药浓度一旦低于1110ng/ml，整体TTP缩短约2/3。 11.3m VS 30.6m VS 33.1m (p=0.01),GD Demetri, et al. J Clin Oncol. 2009;27(19
5、):3141-7,B2222研究意义,美国FDA罕见地仅靠一个II期试验数据就批准了新药的适应症 奠定了格列卫治疗转移性/不可切除GIST的标准一线地位 确认伊马替尼400mg/d为起始治疗剂量 首次报道患者临床获益所需的最低血药浓度为1110 ng/ml,Meta-GIST 研究设计,OS:总生存；PFS:无疾病进展生存 1. Benjamin RS et al Proc Am Soc Clin .Oncol. 2003;22:814. Abstract 3271. 2. Rankin C et al Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract
6、 9005. 3. Verweij J et al Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272.,US组间SWOG S0033研究：OS和PFS是主要终点1，2 EORTC62005研究：PFS是主要终点3,转移性或不可切除GIST进展后加量至800mg，仍有1/3的患者受益,晚期GIST 随机分组 400mg/d，进展后转到800mg/d 800mg/d (400mg bid),R,400mg/d,800mg/d,EORTC 62005 & S0033 基因分析表明，Exon9突变患者从初始剂量800mg/d治疗获益,Exon 9 突
7、变转移性或不可切除GIST：初始剂量伊马替尼800mg能延迟疾病进展的发生以及提高客观缓解率。,Meta-GIST研究意义,开创靶向药物加量的学术领域先驱 Exon 9 突变转移性或不可切除GIST建议初始剂量伊马替尼800mg/d 对于c-kit 外显子9 突变的国人GIST 患者，初始治疗可以给予伊马替尼600mg /d1,1.中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识（2011年版）,晚期GIST疾病进展的处理,400mg伊马替尼治疗失败后的处理,确认治疗失败Choi标准 VS RECIST标准 判断原因 治疗中断 药物浓度 二次突变 确定处理方案,51岁男性，结肠原发GIST伴腹膜转移：（A）治疗
8、前CT扫描，相对低密度的腹膜肿块（42Hu）（箭头所示）；（B）相应的FDG-PET，病灶的葡萄糖摄入明显增高（箭头所示）。（C）治疗2个月，肿块增大，但CT密度降至30Hu；（D）病灶没有明显葡萄糖摄入（箭头所示），与临床症状好转一致。,疾病真的进展了吗?,改良的加强CT评估标准：Choi标准,Choi 标准的优势,综合考虑肿瘤大小和密度的变化， 对评估伊马替尼的疗效更敏感与PET-CT的结果相一致与GIST长期生存获益的相关性强尽早判断伊马替尼治疗中的进展,Choi et al JCO 2007; 25: 1753-1759,Benjamin et al JCO 2007; 25: 176
9、0-1764,伊马替尼治疗中发生疾病进展,各种原因导致的治疗中断 患者的依从性不好 不良反应 血浆伊马替尼水平低于最低有效浓度 合用与格列卫相互作用的药物 药代动力学的差异 突变状态 其他,在决定下一步治疗计划时，应首先判断造成疾病进展的原因,400mg伊马替尼治疗失败后的选择 对既往文献的复习一：62005和0033研究,400mg伊马替尼治疗失败后的选择 对既往文献的复习二：Kang等人的回顾性分析,回顾性分析24例400mg伊马替尼进展的患者。 其中12例患者直接加量至800mg；另外12例患者先加量至600mg，后4例再加量至800mg。 2例PR，7例SD。疾病控制率与62005研究
10、和0033研究相似，为37.5%。 加量后整体耐受性好。,6个月PFS和OS率分别为33.3%和70.7%,400mg伊马替尼治疗失败后的选择 对既往文献的复习三：国人的数据,主要研究方法 47例可评估的晚期GIST患者，均400mg治疗失败。评估加量至600mg及800mg之后的无进展生存期，伊马替尼获益时间（伊马替尼400mg及加量后的无进展生存期之和，Total Imatinib Benefit Time,TIBT），总生存和临床获益率、客观有效率。,Li J, et al., Abstract and Poster #103 ASCO-GI 2010,IM 400mg/d 治疗失败,2
11、1.4周,S0033,11.6周,62005,27.5周,SU III期临床 IM400mg,27.5周,SU III期临床 IM400mg,34周,SU III期临床 IM400mg,48.9周,39.1周,34.0周,IM 标准治疗失败后先增加剂量再次换用SU的总PFS 优于直接换用SU,Li J, et al., GIPAP physician meeting debate session,400mg伊马替尼治疗失败后的选择 对既往文献的复习四：,增加IM剂量至800mg,直接换用SU,NCCN共识对400mg进展后的治疗建议,继续原先剂量或增加伊马替尼剂量或开始舒尼替尼治疗。,ESMO
12、共识对400mg进展后的治疗建议,400mg治疗进展后的标准处理方法是增加剂量至800mg，除非基因分析发现明显耐药突变（D842V等*）。,之后若伊马替尼加量后仍进展或不耐受，二线标准治疗药物是舒尼替尼。,从不良反应的处理方面,伊马替尼相对耐受性较舒尼替尼好 伊马替尼加量后原有不良反应可能会加重，但不会出现新的不良反应，管理较为方便。 转至舒尼替尼会出现新的不良反应，包括手足综合症、甲状腺功能减低，严重的口腔黏膜炎、心血管事件等等。其中手足综合症有亚洲人群报道发生率非常高。甲状腺功能减低和心血管事件也严重影响患者的生活质量。,400mg伊马替尼失败后的选择,从现有的数据看，伊马替尼400mg
13、进展后加量治疗，约有1/3患者仍有机会获得疾病控制。 从临床诊疗规范来看，欧洲肿瘤协会已经将加量作为400mg进展后的标准治疗方法。 从病人总的治疗策略以及现有数据结合来看，400mg进展之后先加量后再转换至舒尼替尼治疗，可以获得更长的无进展生存时间，进而延长生存。 从不良反应和病人管理的角度，伊马替尼加量不会出现新的不良反应，相对舒尼替尼安全性更加可靠。,谢谢!,A. 伊马替尼400mg/d,B. 伊马替尼600mg/d,C. 舒尼替尼4/2方案,D. 舒尼替尼37.5mg，连续方案,1. 转移/复发GIST的一线治疗方案是什么？,返回,A. 35个月,B. 42个月,C. 57个月,D. 64个月,2. B2222试验结果显示转移复发GIST的中位生存时间是多少？,返回,A. PR,B. CR,C. SD,D. PD,3. B2222试验结果显示，患者临床获益包括什么？（多选）,返回,A. 68%,B. 74%,C. 84%,D. 94%,4. B2222试验结果显示患者的客观缓解率是多少？,返回,A. 治疗中断,B. 个体差异导致血药浓度低,C. 二次突变,D. 治疗剂量不足,5. 伊马替尼治疗转移/复发GIST出现疾病进展的原因是什么？（多选）,返回,
