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1、第四章 药物多晶型及其分析方法,第一节 药物多晶型 第二节 X射线粉末衍射法 第三节 热分析法 第四节 其他药物晶型分析法,第一节 药物多晶型 一、概念 药物的多晶型：同一化学组成的药物，具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象。 合成药物：甾体激素67% 、巴比妥63% 、磺胺40% 抗生素：无味氯霉素、利福霉素类、四环素类、半 合成青霉素类、头孢菌素类、红霉素类、 新生霉素类、多稀类抗生素等 植化生化药品等 500多种 对于固体制剂、半固体制剂、混悬剂等剂型，应注意药物是否存在多晶型。,二、多晶型对药物性质的影响 1、多晶型与药物的理化性质 密度、熔点、硬度、外观、溶解性
2、和稳定性等 （1）熔点 有的多晶型药物的熔点明显不同，但也有部分药物多晶型之间熔点相差幅度较小，甚至无差别。 熔点可作为确定固体药物是否存在多晶型的初步检测 （2）溶解性 在水中的溶出速度、溶解度、溶解过程的热力学函数不同。,熔点高，化学稳定性最好，但溶解度、溶 出速度最低。 稳定性虽低于稳定型，但常温下仍比不稳 定型稳定，且有较高的溶解度和溶出速度. 不稳定型 亚稳定型易转变为稳定型而影响疗效，应采取措施阻止转型，促使药物亚稳定型稳定化。,稳定型,亚稳定型,（3）稳定性,例,利福平,1976年以前国产的利福平都是无定形，稳定性差，分子内部容易发生氧化、水解及转化，故无法保证有效期。 1977
3、年改变工艺条件后，得到亚稳晶型产品，质量显著提高。,2、多晶形与固体制剂的生物利用度和药效 药物晶型不同，溶解度和溶出速率不同，直接影响到药物的生物利用度和药效。,例 无味氯霉素 氯霉素的棕榈酸酯，本身无效，在体内经酯酶水解，释放出氯霉素。 A型-稳定型 难被酯酶水解，溶出速度慢，难吸收，无药效。 B型-亚稳型 易被酯酶水解，溶出速度快，易吸收，血药浓度为A型的7倍，疗效高。 C型-亚稳型 易变为A型，溶出速度介于A、B之间，血药浓度不高，与A型同称为“非活性型”。 我国在1975年以前生产的无味氯霉素原料、片剂、胶囊都为无效的A型。,例 磺胺-5-甲氧嘧啶 有3种多晶型物、2种水合物及1种无
4、定型物。 将多晶型物、分别与20%阿拉伯胶浆及单糖浆的混合液中制成4%的混悬液，经人口服后，测定血药浓度时间曲线。 市售的磺胺-5-甲氧嘧啶制剂，主要含型。,Khalil S等. J Pharm Sci，61，1615，1972,吸收速率 1.4倍,并非所有药物多晶型均显示出显著的生物利用度差异。 例：法莫替丁有两种晶型A、B，分别压片，人体口服给药，A晶型片剂口服生物利用度为46.8%，B晶型片剂口服生物利用度49.1%，经统计学处理，表明无显著性差异。 这可能是由于法莫替丁分子上带有胍基的碱性化合物，在酸性胃液中能迅速溶出，成为溶液状态，晶型差别的影响已不存在，因此法莫替丁的A，B晶型对生
5、物利用度没有显著影响。,三、药物多晶型的研究意义 研究药物的多晶型现象的工作，当前已成为日常控制药物生产和新药剂型确定前设计所不可缺的重要组成部分。 晶型保护 了解某种药物的多晶型物及其性质后，将有助于解决下列间题: （1）保证在制备和贮存过程中药物在剂型中物理的、化学的稳定性; （2）提高药物的生物利用度，减少毒性，增进疗效; （3）保证每批生产的药物间的等效性; （4）改善药物粉末的压片性能; （5）防止药物在制备或贮存中产生不良晶型而影响质量。,四、多晶型的产生及其影响因素 结晶是一个复杂的过程，物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排
6、列不同，从而形成不同的晶体结构。 1、结晶工艺和条件 温度、压力、冷却速度、溶剂 、干燥工艺条件、研磨微粉化等。 2、赋形剂和其他添加剂 例磺胺甲噁唑 水混悬剂不稳，在贮存中转变为半水合物 甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮（PVP），蔗糖等高分子化合物可延缓或阻止，但羧甲基纤维素钠可加快。,沉淀条件的选择 晶型沉淀的沉淀条件 稀、热、慢、搅、陈 无定型沉淀的沉淀条件 浓、热、快、后稀搅、电解质、不陈化（趁热过滤）,无味氯霉素：无效晶型A经过熔融（8789）和快速冷却，即可转变为有效的B晶型。 磺胺甲噁唑：温度，晶型互变；控制冷却和结晶速度可选择性制备型和型。 利福平是70年代热点，存在10余种多晶型
7、或溶剂加成物，众多的OH，CO，NH基团易形成多种氢键结合方式及构型；国产主要3种，ABSV, AB吸收良好, SV差,血药浓度低。溶剂：丁醇、丙酮、乙醇 乳糖酸红霉素：冷冻干燥A型、喷雾干燥B 型。 甲吲噻腙：研磨晶型转变为无定性，溶解速率增大了10倍，改变了原晶型物溶解性低，吸收不良等缺点，增加了生物活性。但在贮存中新鲜研磨的无定性物又有转变为晶型物的趋势。 甾体化合物、磺胺类、红霉素等也可经研磨粉化而引起晶型转变。,第二节 X射线粉末衍射法 一、 X射线衍射原理 1、衍射: 两个波长相同、光程差一定的波 2、晶体的X射线衍射 晶体的原子间距和X射线波长属同一个数量级 10-10m 次级X
8、射线,d 晶面间距,布拉格方程式,平面点阵 1 平面点阵2,氨苄青霉素4种固相的典型粉末样图,3、X射线粉末衍射图 特点：准确度高，分辨能力强。 每一种晶体的X射线粉末衍射图，几乎同人的指纹一样，它的衍射线的分布位置和强度有着特征性规律，因而成为物相鉴定的基础，在药物多晶的定性与定量方面起着决定性作用。,二、X射线粉末衍射实验技术 1、辐射源 以铜、钼、铁、铬等元素为阳极靶材料的真空管 一般采用靶元素的K线，用滤光片除去别的辐射。 2、粉末衍射仪 衍射角、衍射强度、晶面间距 注意：相对衍射强度，相对于最强衍射线。 3、制样 用玛瑙研钵把样品小心研磨成细粉（数微米），但要注意晶型转变。 衍射线强
9、度的影响因素：晶体的原子的性质、实验条件,三、应用 1、结晶性药物的定性鉴别 参比物质 粉末衍射标准品联合委员会（JCPDS）多种有机及无机结晶性物质的粉末衍射图 方法：选取10个最强的数据比较 （1）2值，0.1或0.2度 （2）衍射线的相对强度，20%以内,2、药物多晶型的鉴别 注意（1）研磨样品有时发生晶型转变 （2）有些多晶体的衍射图差异不显著,尼莫地平X-射线衍射谱,利眠宁(氯氮卓),第三节 热分析法 Thermal Analysis，TA 一、概述 物质在加热或冷却过程种往往会发生相变、脱水、分解、氧化、还原等物理变化和化学变化，测定这些过程中能量和质量的变化。 特点：样品量少、灵
10、敏、快速，在较短的时间内可获得需要复杂技术或长期研究才能得到的各种信息。 目前，发达国家已把热分析方法作为控制药品质量的主要方法，收载在药典中。在我国申报新药中，热分析法列为控制药品质量的重要分析方法之一。 分类：差示扫描量热法、差热分析法、热重法,1、差示扫描量热法 Differential Scanning Calorimetry DSC 在程序控制温度下，维持样品和参比物质的温度相同，测量输给样品和参比物的能量差与温度(或时间)的关系，以热流率（mJ/s）对炉温或时间作图。 吸热或放热峰的数目、形状、位置、峰的面积,不同纯度苯甲酸的DSC图,应用： （1）测定相变点 （2）定性鉴别药物或
11、其多晶型 （3）纯度检查 （4）测定热化学参数或 物质的量,3、热重法（ Thermalgravimetric Analysis，TGA） 在程序控温条件下，测量物质的质量与温度关系。 应用：测定结晶水和干燥失重,2、差热分析法(Differential Thermal Analysis,DTA) 在程序升温炉中，测定样品和参比物质的温度差（T）随炉温和时间的变化。,无味氯霉素的DSC谱,二、热分析法检测药物多晶型及研究晶型转变,B A,例 阿司匹林中添加环糊精 物理混合：DSC图谱有两个吸热峰，413K，460K 研磨后： DSC图谱413K吸热峰消失。,第四节 其他药物晶形分析法 一、红外
12、光谱法 红外吸收频率与晶状体中分子之间的排列有关。 不同晶型的红外光谱差别不及粉末图明显。 其他方面的原因也可能造成红外光谱的差异，如样品纯度、晶体的大小、研磨过程的转晶等。,例中国药典甲苯咪唑中的无效晶型A的检查 分别测定供试品和含A晶型10%的甲苯咪唑对照品的红外光谱，供试品在两个波数处（640cm-1、662cm-1）吸收度的比值应小于对照品的比值，即控制供试品中A晶型的量小于10%.,例2无味氯霉素,二、核磁共振波谱法,醋酸可的松多晶型的13C NMR谱,三、显微镜 热台显微镜：能直接观察晶状体的相变、融化、分解等热力学动态过程，简便有用，是测定多晶型熔点的常用方法之一。 偏光显微镜：
13、对于透明固体药物能精确测出不同晶型的消光角。 扫描隧道显微镜法（STM） ：可以直接观察到晶体表面上的每个原子及其排列状态，观测晶体的晶格、晶面分子原子排列、晶面缺陷等。用于药物多晶型研究非常有利，具有广阔的应用前景。,四、近红外光谱法 光谱匹配指数 M.I.,小结： 药物多晶型的研究自上世纪60年代以来蓬勃兴起，但还未形成一门专门的学科。 检测方法都有各自的不足： X射线粉末衍射法：样品在研磨过程中可能晶型转变 热分析法：精度有时不够 红外光谱法：较难排除杂质的干扰。 药物晶型的确证，需要各种晶型研究方法的综合运用，尤其是在样品纯度不够、存在转晶、混晶等情况时，均可能使有些方法的测定结果欠准确。,
