《沙利度胺在风湿病治疗中的应用（侯宏理）ppt课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《沙利度胺在风湿病治疗中的应用（侯宏理）ppt课件（69页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、沙利度胺在风湿病治疗中的应用,侯宏理,反应停事件回放,1957年德国制药商Richardson-Merrell公司将沙利度胺作为一种新镇静剂药、非处方用安眠药同时在欧洲、南美以及加拿大等国上市 具有低毒、无依赖性，又不像巴比妥酸盐可用于自杀，同时还可用于减轻孕妇在怀孕初期的呕吐反应等优点 1960年以Kevadon为商品名申报美国FDA，由新任职的Frances Kelsey负责审批，她注意到反应停对人有非常好的催眠作用，但动物试验的催眠效果却不明显 是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应？ 有关该药的安全性评估几乎都来自于动物试验，是否可靠？,凯尔西还注意到有医学报告说该药有引发神经炎
2、的副作用，有些服用该药的患者会感到手指刺痛 该药是否对孕妇也有副作用，是否会影响到胎儿的发育？ Merrell答复说，已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题, 但凯尔西坚持要有更多的研究数据，这引起了Merrell的不满，对她横加指责和施加压力 1961年澳大利亚产科医生威廉麦克布里德在Lancet上报告他接生的产妇中，有许多人产下的婴儿患有一种很罕见的畸形（海豹胎），而这些产妇都曾经服过反应停 实际上这时欧洲和加拿大已经发现了8000多名海豹肢症婴儿，麦克布里德第一个把他们和“反应停”联系起来,反应停事件回放,1961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回，梅里尔公司也撤回
3、了申请，经过长时间的法律较量，研发“反应停”的德国公司同意赔偿12000例受害者的损失 梅里尔公司在申请前的确研究过“反应停”对怀孕大鼠和孕妇的影响，但大鼠体内缺少把“反应停”转化成有害异构体的酶，不会引起畸胎，“反应停”的副作用则发生于妊娠前3个月，即婴儿四肢形成的时期，而梅里尔公司所试验的孕妇都是怀孕后期 麦克布里德成了澳大利亚的英雄，顶住制药公司的压力的凯尔西则成了美国的英雄，为表彰她以一人之力避免成千上万的畸形婴儿在美国诞生，肯尼迪总统于1962年8月2日授予她总统勋章,反应停事件回放,美国国会在1962年通过法案强化药物管理，授予FDA更多的权力，要求新药在获准上市前必须经过严格的试
4、验，提供药物副作用和中长期毒性的数据，必须对至少两种怀孕动物进行致畸性试验 就在“反应停”声名狼藉之际，一名以色列医生偶然发现“反应停”对麻风结节性红斑有很好的疗效 经过34年的慎重研究之后，FDA于1998年批准“反应停”做为治疗麻风II型反应（结节性红斑）的药物，美国成为第一个将“反应停”重新上市的国家,反应停事件回放,目前“反应停”已卷土重来，90被用于治疗癌症病人，在美国的销售额每年约2亿美元 “反应停”致畸事件是药物审批制度不完善的产物，由于厂商急功近利，使全世界诞生了大约1.2万名畸形儿 但这一悲剧也增强了人们对药物毒副作用的警觉，完善了现代药物的审批制度，近50年来类似的悲剧没有
5、再重演 比悲剧更恐怖的是不能痛定思痛、吸取教训，反而自欺欺人、文过饰非，继续制造 “龙胆泻肝丸事件”等悲剧,反应停事件回放,反应停的作用机理,神经效应：类似于巴比妥类药物，与前额睡眠中枢激活有关抗血管新生效应：抑制由bFGF诱导的血管新生，上调VEGF的表达，抑制内皮粘附分子VCAM和E选择素的表达 免疫调节活性：抑制TNF-产生，调节多种IL和粘附分子的表达，促进Th免疫反应的转换,对反应停药效与不良反应的新认识,药效：抗血管形成（抗肿瘤） 不良反应：镇静（困倦）,药效：镇静（止吐） 不良反应：抗血管形成（致畸）,Lancet, 2004, May29, 363:1802-1811,作用机制
6、,抑制TNF-合成 抑制炎性因子IL-1、6、8和12的生成 协同刺激T细胞特异性免疫应答 增强自然杀伤细胞的细胞毒作用 抑制内皮细胞增殖 直接抗肿瘤活性,反应停的适应症,FDA批准的适应症 中重度红斑结节型麻风皮肤反应 MM文献支持的肿瘤与AIDS适应症 难治性多发性骨髓瘤难治性慢性移植物抗宿主病AIDS相关性恶液质AIDS相关性皮肤粘膜溃疡潜在的肿瘤学应用 AIDS相关性Kaposi肉瘤浆细胞白血病 多种晚期实体瘤（乳腺、前列腺、黑色素瘤等）,反应停的禁忌症,孕妇及准备妊娠的妇女对反应停过敏的患者不伴有慢性GVHD的异基因骨髓移植的受者中毒性表皮坏死患者,ANKYLOSING SPONDY
7、LITIS TNFa 的作用,TNFa 是对AS各方面均有影响的强有力的细胞因子 TNF 主要由单核细胞和巨噬细胞产生 TNF 对AS炎症和破坏过程起主要作用 阻滞TNF 可引起其它促炎细胞因子（IL-1, IL-6和IL-8）水平下降,Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907916. Feldmann M et al. Ann Rheum Dis. 2000;59(suppl 1):i119i122. Feldmann M et al. Annu Rev Immunol. 1996;14:397440.,治疗AS的常用DMARDs,SSZ
8、, MTX 沙利度胺（反应停，Thalidomide ） 帕米膦酸盐（Pamidronate） 生物制剂 抗TNF-单克隆抗体（类克，阿达木单抗） 可溶性TNF-受体融合蛋白（益赛普， Enbrel ）,反应停治疗难治性AS,反应停治疗难治性AS Huang F, et al. Arthritis Rheum (Arthritis Care Res), 2002, 47(3):249-254,开放研究，为期一年，随访1年 对常规治疗6个月无效 ESR/CRP水平明显升高 HLA-B27阳性，已生育的男性患者 病情活动，疼痛、僵硬明显 50mg/晚，每2周增加50mg，直至200mg/晚，允许增
9、加至300mg,反应停治疗难治性AS Huang F, et al. Arthritis Rheum (Arthritis Care Res), 2002, 47(3):249-254,共评价13项指标的改善情况 80%的AS患者对反应停治疗有应答，50%的患者4/7主要疗效指标改善 50% ESR/CRP水平明显下降 虽可部分患者疼痛消失，但未能使病情完全缓解 抑制的基因包括： TNF-，IL-1，MIP-1 , MIP-2 ，c-jun, MAL，OX40 ligand,反应停治疗前后BASDAI变化,疲乏程度 颈、背与髋部疼痛的程度 颈、背与髋部以外的关节疼痛与肿胀程度 触压痛的程度 晨
10、僵程度 晨僵时间,0,20,40,60,80,100,Months,(用药后各评价点均有统计学显著性）,0,3,1,6,12,15,停药,反应停治疗前后BASFI变化,0,20,40,60,80,100,1,3,6,Months,穿袜子 向前弯腰 够高处物品 从椅子起身 从地板起身 不需扶物直立 爬1215级台阶 看自己的颈部 参加耗体能的活动 从事全职工作或家务,12,15,0,Stop thalidomide,(用药后各评价点均有统计学显著性）,反应停治疗前后晨僵时间的变化,反应停对躯体与脊柱总体疼痛的影响,0,1000,2000,3000,4000,atto M of TNF alpha
11、 transcripts,1,3,6,Months of thalidomide treatment,RT-PCR对cDNA阵列结果的验证,TNF alpha transcripts,(N = 10, 10 and 5 respectively for 1, 3 and 6 months),主要不良反应,10例出现轻度困倦 7例表现为口干 3例头皮屑增多 4例一过性 ALT增高 2例一过性镜下血尿 1例一过性指尖刺痛、麻木,沙利度胺展望,抗TNF作用肯定，可作为抗TNF-制剂的替代与补充 优势：经济、方便、增加感染与肿瘤机会相对小 不足：疗效不如抗TNF-制剂、不良反应、反跳 EULAR200
12、6年会上，P. Woo教授指出，反应停的安全性足以在JIA和其他风湿病中使用 SFDA已批准AS新适应症的临床研究，将为关节炎的治疗提供更多的选择,反应停在常见风湿性疾病的 皮肤、粘膜病变中的应用,目前反应停在风湿病治疗方面的文献较少的可能原因,对药物副作用的担忧/恐惧 国外对适应证的严格掌握FDA-麻风性皮肤结节红斑；MM 获得药物相对困难 药物价格昂贵（国外） 生物制剂的应用,反应停对皮肤粘膜病变的治疗,SLE 皮肌炎/DM的皮损 皮肤血管炎 白塞病-口腔溃疡,在红斑狼疮中的应用概况,1975年Barba Rubio等首先报告反应停对盘状红斑狼疮有显著疗效 本药对亚急性皮肤型红斑狼疮有相似
13、的疗效。它尤其适用于局部使用皮质类固醇激素和口服氯喹无效的严重病例。 Mifsud等认为盘状红斑狼疮用400毫克/日的开始量效果较好，国内报道用200毫克/日已足够某些病例只需100毫克/日，皮损明显好转后递减剂量至50100毫克/日，或每日、 隔日服2550毫克的维持量，连续服用35个月或更长。部分患者于减量后皮损发作时，一旦增量又能被控制。 一般在服药1周内开始临床改善，多数病例在3周至2个月内皮损消退，个别患者可长达6个月后才完全消退。,反应停用法：100mg/d 睡前服用，有效后减至50mg/d. 评判标准：无效；部分有效（减少50）；完全有效,结 果,60 (92.3%) 病人完全有
14、效 3 (4.6%)病人部分有效. 2例 (3.1%) lupus profundus无效 缓解时间2-12周；平均7周。 最小剂量 50 mg /隔日. 28病人停用药物神经病变的症状,副作用,神经病变的分析,出现神经病变的中位时间为9.5 月 (平均20.43), 1-176月. 25 (89.2%)病人感觉异常 2例 (7.1%)感觉过敏 8 (28.5%) 抽痛 0例肌力异常感觉异常的部位：11(39.3%) 下肢；5(17.9%) 上肢；12 (42.8%) 上下肢.,神经受累的分析,20(71.4%) 单纯感觉异常 3(11.7%) 单纯运动神经累及 5(17.9%) 混合型.18
15、 例 (64.3%)停药10周后完全缓解；6 (21.4%) 部分缓解 4例 (14.3%)无变化.,神经损害的相关因素分析,有和无神经损害两组间在病程、年龄、用药的时间/剂量均无差异,反应停对SLE皮损的疗效初步观察,分组： 组1：SLE复发主要表现为皮损在原有治疗不变的基础上（PC/PMC）加用反 应停50mg/d 组2：顽固性皮损新发或复发活动性SLE伴有皮损经激素+HCQ+细胞毒药物*（根据器官的累及而 不同）治疗2月仍有明显的皮损激素的减量根据病情加用反应停50-75mg/d,结果,组1：10/11完全缓解（起效8例/1月；2例/2月） ；1/11部分缓解 组2：12/16例完全缓解
16、；2例部分缓解；2例无效 副作用：8例便秘；4例口周麻木；2例足部袜套样感觉；无运动神经病变 结论：小剂量的反应停对SLE的新发皮疹或对常规治疗反应不良的患者有效；副作用较文献报道的低,皮肌炎的皮损的研究,反应停对DM/ADM皮损的疗效初步观察,入组: 9例DM/CADM经激素和细胞毒药物治疗2月后仍有明显的皮损的患者 反应停：50mg/d 观察时间：2；4；8；12 指标：皮损的改善：皮损的变化无变化；部分缓解（50%）；完全缓解,结 果,9例患者面部皮疹：完全缓解 9例胸背部：9例中有5例有胸背部皮疹，5例中4例完全缓解；1例部分缓解手部皮疹（指端和关节伸侧面）：7例有手部皮损，2例完全缓解；4例部分缓解；1例无效。 起效时间：约4W,
