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1、急性疼痛和慢性疼痛的发生机理 南京军区南京总医院 徐建国,疼痛的分类,急性疼痛指疼痛时间短于3个月，与疼痛强度无关。 急性疼痛是损伤、疾病和潜在损伤的症状，严重疼痛可伴有瞳孔散大，气急，心率加快，并可启动体液和内分泌反应。 急性疼痛可能复发，如偏头痛，但每次复发也可认为是急性疼痛的一次发作。,突发性疼痛,是由于疼痛刺激突然增强导致的原有效镇痛方案失效，是在原镇痛水平极限上的短暂疼痛，又称爆发性疼痛。 疼痛的发作与活动相关或不相关。,从急性疼痛到慢性疼痛,急性疼痛治疗不充分可能转变为慢性疼痛，Nienhuij报告319例疝修补术后45发生了733个月慢性痛，其中15%为重度痛，50为中度痛。文献
2、报告乳腺手术后急性痛转为慢性痛的比例为2556，体外循环术后为4556，术中损伤神经，多次手术，精神易激或抑郁等与之有关，但最主要原因为疼痛控制不佳。,慢性疼痛,慢性疼痛指疼痛超过3个月的疼痛（也有定义为超过6个月的疼痛）。 慢性疼痛患者常伴有焦虑、抑郁等精神心理改变，生理功能和生活质量严重受损，已完全是恶性性质。 慢性疼痛可分为伤害性疼痛、神经病理性疼痛和混合型疼痛。,伤害性疼痛,炎性疼痛是伤害性疼痛的组成部分。 伤害性疼痛还可分为躯体痛和内脏痛，前者又分为皮肤皮下浅表痛和骨关节肌肉软组织痛。,疼痛的发生机制,疼痛形成的神经传导过程分为4个环节：伤害感受器的痛觉传感（transduction
3、）,一级传入纤维、脊髓背角、脊髓丘脑束的痛觉上行传递（transmission），皮层和边缘系统的痛觉整合（interpretation）,下行控制和神经介质的痛觉调控。,疼痛的发生机制,疼痛传感的感受器是伤害感受器，位于皮肤、躯体组织、小血管和毛细血管旁的结缔组织。 外界和体内伤害可导致末梢神经受损，刺激疼痛感受器；受损的神经纤维可释放致痛因子，如P物质、降钙素基因相关肽等；组织破坏，释放内源性致痛因子，如氢离子、钾离子、5羟色胺、组胺等；损伤细胞释放的酶类和炎性细胞释放的炎性因子，可能致痛（如前列腺素和缓激肽等）。,痛觉发生的机制,疼痛一级传入神经轴突是有髓鞘的A纤维和无髓鞘的C纤维，其神
4、经包体位于背根神经结的第、第和第层。 一级传入纤维在脊髓内交叉至对侧，与二级神经元形成轴突，并组成上行束。上行束主要为脊髓丘脑束。 脊髓传导中有数十种受体和化学物质参与疼痛信号的传导和调节，如阿片受体、NMDA受体、NK1受体、辣椒素受体、NO等。,皮层和边缘系统的痛觉整合,脊髓丘脑束进入丘脑后形成二级神经元，发出纤维：至白至、扣带回和额叶，产生痛感觉，包括痛的性质、强度和部位。 与网状结构和丘脑核相连，产生呼吸和循环影响。 延至边缘系统、额叶和扣带回，导致情绪变化。 与垂体相连，引起内分泌改变。 与上行网状激活系统相连，影响注意力和警觉力。,下行抑制和神经介质的痛觉调控,脑中存在着痛觉抑制结
5、构。 肾上腺素和5羟色胺是重要的神经递质。 大脑导水管周围灰质是内源性痛觉调制下行镇痛系统中核心结构。 阿片肽在下行痛觉调控系统中起重要的作用。,伤害性感觉的分子机制：化学介质,伤害性感觉的化学介质：疼痛感知的内源性介质主要包括受损组织释放的众多分子，介质等以及蛋白水解级联瀑布反应产生的与痛阈改变相关的肽类及脂质、一氧化氮等。 三磷酸腺苷：可激活感觉神经源上的G蛋白耦联受体（GPCRS)和载离子受体。被ATP活化的嘌呤能受体P2X3阳离子通道在伤害性感受神经源上有表达，该受体在炎症反应和神经病理性疼痛中起着重要作用。,伤害性感觉的分子机制：化学介质,激肽：蛋白水解级联瀑布反应引起肽类物质的释放
6、，BI和B2型G蛋白耦联的缓激肽受体介导了损伤组织的炎性疼痛和伤口愈合。 前列腺素：能抑制环氧化酶和花生四烯酸代谢，从而阻断炎性前列腺素的合成。 G蛋白耦联受体介导了许多类前列腺素物质的生物效应。 大麻素受体及阿片类物质能抑制痛觉通路，感觉神经源和中枢神经系统的相关受体,伤害性感觉的分子机制：机械感觉,酸敏感离子通道（ASICS):已鉴定出4种不同基因编码的ASIC亚型，加上两种交变的变异体和ASIC1及ASIC2拼合方式，共知6种亚型。质子是其活化剂，但其分部和敏感性似乎要复杂的多。 温度感受器：温度感受器的瞬时受体电位通道是温度敏感性的，这些通道表现出不同的温度激活阈值（TRPV143OC
7、,TRPV252OC,TRPV336OC,TRPV427-35OC等）,伤害性感觉的分子机制：机械感觉,瞬时受体电位通道（TRP)：与机械感受受体相关。TRP通道能被多种刺激门控开放，TRPV4在肾、心、肝、脑等组织有高度表达，在低张、脂质和适宜温度刺激时有异源性表达。 化学介导的机械感受：内皮细胞释放的介质如NO、ATP、P物质等可激活P2X3受体。一些伤害性机械刺激可能经由损伤临近细胞和ATP激活伤害感受器。,伤害性感觉的分子机制：机械感觉,电压门控通道：包括钠通道、钾通道、钙通道。 钠通道：在炎性反应和神经病理性疼痛中有重要作用，钠通道阻滞剂被用于镇痛广为人知。钠V1.8和钠V1.9在外
8、周神经伤害感觉器上有特异性表达，钠V1.7存在于交感和伤害性感觉神经元，在炎性疼痛中起关键作用，钠V1.3在成人中枢神经系统有大量表达，在增强神经元兴奋性或神经损伤后的神经病理性疼痛有重要作用。 膜联蛋白：是一类被钙离子活化后可与膜 磷脂结合蛋白参与膜转运及膜表面的其他一系列依赖于钙调蛋白的活动，不同的钙通道可能与阈值结合，促进细胞膜功能性通道的插入。,伤害性感觉的分子机制：机械感觉,钾通道：神经病理性疼痛中，钾通道在转录水平受到不同程度调控，也证明只有Kv1.4是小直经感觉神经元唯一表达的通道，已证明抗癫痫药瑞替加宾可增强钾离子电流减轻疼痛。 钙通道：电压门控钙通道在神经病理性疼痛中有重要作
9、用。加巴喷丁和脑组织中的21位点有高度亲和性，对机械损伤和糖尿病病变疼痛有疗效，但功能性钙通道还包括1，和通道，故加巴喷丁对某些类型神经病理性疼痛无效。,伤害性感觉的分子机制,感觉神经元作为组织损伤的继发感受器：非神经细胞如小胶质细胞和巨噬细胞在组织损伤时释放各种介质，影响痛阈和痛感受，它们表达的P2X受体在神经病理性疼痛中有重要作用。,慢性疼痛的发生机制,除包括伤害感受性疼痛的基本调制过程外，慢性疼痛还有特殊的发生机制。 脊髓敏化的形成过程：伤害感受器的反复刺激促进脊髓背角细胞发生病理变化，胶质细胞等合成新的神经递质，并于兴奋性氨基酸，P物质，CGRP等发生调制导致脊髓背角整合。 受损神经异
10、位电活动：神经损伤正常的轴突运输通道受到破坏，来自胞体的轴浆和其它活性物质被无序堆积残端而形成神经瘤，导致自发性疼痛和患肢痛，但损伤有鞘纤维和保留C纤维则表现为自发性疼痛和感觉倒错。,慢性疼痛的发生机制,痛觉传导离子通道和受体异常：神经损伤区和背根神经元被离子通道药物的敏感性明显高于正常神经。神经轴突的钠、钾、钙通道都可能发生异位和表达异常，大量异位和非编码传入放电促使疼痛过敏。慢性疼痛促使谷氨酸盐释放，激活NMDA受体，导致神经细胞与不参与疼痛的细胞建立新的联系，是疼痛定位和机体自身调节过程更为复杂，引起疼痛感觉扩散，感觉皮区分布紊乱。交感神经不但可释放去甲肾上腺素，P物质等敏化传入神经，也
11、可向背根神经节“出芽”，形成侧支支配感觉神经元，形成疼痛过敏和感觉超敏。,慢性疼痛的发生机制,中枢神经系统重构：慢性疼痛的记忆表现为损伤愈合后疼痛性号持续存在，这种疼痛记忆与扣带回等中枢部位改变相关，将加重慢性疼痛患者精神心理和认知行为改变。,神经病理性疼痛机制,传入放电：外周神经损伤后的疼痛依赖与损伤部位或背根神经节的自发持续放电，传入放电的增高与热、触觉敏感性增高相关，但损伤后38天消失，而神经病理性疼痛却持续数月以上。 脊髓敏化：可能来源于初级神经元兴奋性氨基酸释放，使用NMDA或AMPA受体拮抗剂可阻断病理性疼痛，但单纯激活NMDA受体不足以诱发伤害性反应，只能提高脊髓神经元兴奋性，故
12、NMDA受体拮抗剂只能使损伤部位神经元反应恢复正常，不足以发挥抗伤害作用。,神经病理性疼痛机制,下行易化体系的激活：头端延髓腹内侧区（RVM)是伤害性刺激的重要调节区域，在神经发生损伤时，RVM中神经细胞结构发生改变，可激活下行易化体系产生疼痛症状。局部注射利多卡因或CCK8拮抗剂能减轻神经病理性疼痛，而手术切断RVM的主要投射区脊髓背外侧区，可能消除短期内出现的疼痛，表明神经病理性疼痛的变化与时间相关。,神经病理性疼痛机制,脊髓强啡肽上调：过去认为强啡肽是内源性受体激动剂，近年来证明具有伤害作用，特别是在神经病理性疼痛维持中具有一定作用，受体激动剂在神经病理性疼痛治疗中较受体激动剂有特殊作用
13、。,神经病理性疼痛机制,Nv1.8通道的重分布：自发性异位电流是损伤部位和背根神经结放电的重要结果，产生于电压门控钠通道的变化。临床观察中发现许多钠通道阻滞药物如：抗癫痫药，抗抑郁药，心率失常药，局麻药等可抑制神经病理性疼痛，其中河豚毒素不敏感钠通道Na1.8在神经病理性疼痛中具有作用。,神经病理性疼痛机制,解剖结构重构：轻触摸的正常感受过程是通过粗直径的A纤维介导的，推测这些纤维间接出芽，与脊髓丘脑束二级神经元形成异常突触相关。但研究表明这种出芽是少量的，故疼痛可能来源于脊髓抑制性细胞如GABA细胞的损失。,神经病理性疼痛的治疗,局部用药：局部麻醉药，糖皮质激素，辣椒素，非甾体消炎药 抗抑郁药：阿米替林，丙咪嗪，度洛克辛，米氮平 抗癫痫药：卡马西平，丙戊酸钠，加巴喷丁，普瑞巴林 抗心率失常药：利多卡因，慢心律 NMDA受体拮抗剂：氯胺酮，美沙酮 阿片药物：和受体拮抗药,
