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1、一例结肠癌肝转移患者的病例分享,2,病例资料 分析与讨论 药学监护 出院带药用药指导,内容,3,基本信息： 男性，69岁，身高173cm，体重68kg，2014.4.18入院。 主诉： 结肠癌术后7个半月，4周期化疗第22天。,病例资料,4,患者于2013年8月无明显诱因出现间断腹部疼痛不适，呈钝痛，NRS 疼痛评分5分，未予特殊处理，后出现便血，行腹部CT及肠镜检查，考虑 为“乙状结肠癌”。于2013年8月31全麻下行腹腔镜辅助右肝肿物局部切除 +中转开腹乙状结肠癌根治术+腹腔淋巴结清扫术。术后病理提示：（乙 状结肠）溃疡型中-低分化腺癌，肝内可见癌转移，形态学同乙状结肠 癌，符合结肠癌转移
2、。,病例资料现病史,5,2013.10.21行FOLFIRI联合西妥昔单抗治疗，具体用药：5-FU 0.5g d1-2，CF 300mg d1-2，5-Fu 2.0g CIV44h，CPT-11 300mg d1，西妥昔600mg d2，化疗过程顺利。 出院后因发热于11月2日第二次入院，应用左氧氟沙星抗感染及营养支持等对症治疗后好转，于11月4日出院。 2013.11.29、2014.1.1行2周期FOLFIRI联合西妥昔治疗（5-FU 0.5g d1-2，CF 300mg d1-2，5-Fu 2.0g CIV44h，CPT-11 300mg d1，西妥昔300mg d2、400mg d9）
3、，化疗顺利。,病例资料现病史,6,后至北京医院复查腹部CT提示病情进展，于2014.3.28更换为卡培他滨1.5g bid d1-14+奥沙利铂200mg d1方案化疗。化疗后出现双手轻微麻木，无恶心、呕吐等其它不适。今为行进一步治疗，门诊以“乙状结肠癌并多发淋巴结转移、肝转移”收入院。患者近期精神可，饮食睡眠好，大小便正常，体重较前未见明显变化。,病例资料现病史,7,T 35.6 P 76次/分 R 19次/分 Bp 127/64mmHg H 175cm W 68kg BSA 1.83m2 PS 1分 NRS 0分 双颈部、锁骨上及腋窝淋巴结未触及肿大。双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音，心
4、音有力，心率80次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部平坦，下腹部正中见长约15cm纵行手术瘢痕，愈合良好，腹部轻微压痛，无反跳痛，肝区无叩击痛，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。双下肢无水肿。,病例资料体格检查,8,既往史 否认高血压、冠心病、糖尿病病史，无肝炎、结核等传染病病史。否认食物、药物过敏史，否认外伤史及输血史，预防接种史随当地。 家族史 否认家族中有肿瘤及重大遗传病史 入院诊断 乙状结肠癌并多发淋巴结转移、肝转移,病例资料,9,2014.4.18 患者诉双手及右上肢轻微麻木，未诉其它不适。完善血常规、肝肾功、心电图、肿瘤标志物等相关辅助检查。 2014.4.19 血常规、肝肾
5、功、凝血、ECG未见明显异常，肿瘤标志物：CEA 18.33 ng/ml CA199 288u/ml。相关辅助检查未见化疗禁忌，于今日给予贝伐单抗400mg。,病例资料治疗经过,10,2014.4.20 患者一般情况可，未诉特殊不适，今日行 CapeOX方案化疗（卡培他滨1.5g bid d1-14+奥沙利铂200mg d1)。滴注奥沙利铂过程中右手麻木较前加重，伴感觉异常，未处理。 2014.4.22 患者近2日右手及右前臂麻木较前有所好转，静脉用药结束，于今日出院，出院后继续口服卡培他滨化疗。 出院带药：卡培他滨片500mg*36片,病例资料治疗经过,11,病例资料治疗经过,12,PD后选
6、用CapeOX+贝伐单抗方案是否合理 患者出现上肢麻木的原因，是否需要调整用药,分析与讨论,13,分析与讨论CapeOX+贝伐单抗方案的合理性,14,分析与讨论CapeOX+贝伐单抗方案的合理性,15,分析与讨论上肢麻木的原因及处理措施,奥沙利铂的神经系统毒性 剂量限制性毒性 周围神经毒性,急性,慢性,当累积剂量接近850mg/m2（或10个周期）时，出现持续性感觉异常，导致精细运动障碍，发病率高、持续时间长，在治疗终止后数月之内，3/4以上病人的神经毒性可减轻或消失，也可能持续三年以上。,用药几小时后，7d。肢体末端麻木，感觉异常，伴或不伴痛性痉挛，急性咽喉感觉障碍导致呼吸吞咽困难，遇冷会激
7、发或加剧，治疗间歇期减轻。,当累积剂量接近850mg/m2（或10个周期）时，出现持续性感觉异常，导致精细运动障碍，发病率高、持续时间长，在治疗终止后数月之内，3/4以上病人的神经毒性可减轻或消失，也可能持续三年以上。,（剂量依赖性和累积性）,如果以2h内滴注完奥沙利铂的速度给药时，病人出现急性喉痉挛，下 次滴注时，应将滴注时间延长至6小时,16,分析与讨论上肢麻木的原因及处理措施,17,奥沙利铂急性神经毒性的发生机制,奥沙利铂的代谢产物草酸盐能与游离 Ca2+结合，并使之沉淀,直接调节Ca2+敏感性Na+通道或间接调节Ca2+依赖性Na+通道，延长Na+通道开放状态,Na+通道异常激活和开放
8、时间延长,感觉异常和肌肉震颤等症状出现,电生理方面的改变：以运动神经的高兴奋性为标志，可以观察到神经重复放电。,18,奥沙利铂慢性神经毒性的发生机制,Takimoto 等认为是由于急性毒性损伤的长期积累，进而影响神经递质的释放和神经元营养机能，从而产生慢性神经病变。 也有研究认为与奥沙利铂在脊根神经节中积累。进而诱导其凋亡相关。 电生理方面的改变：感觉神经动作电位幅度的降低和或不伴感觉神经传导速度的减慢。,存在争论,19,奥沙利铂神经毒性的防治,急性毒性：控制输注时间(2-3小时)，在输注奥沙利铂时及输注后7d之内避免冷刺激,包括避免饮食冷物、呼吸较冷的空气、接触冷物(冬天避免接触金属类物)等
9、。 “stop-and-go”策略：目的是在奥沙利铂抗瘤活性存在时延长含奥沙利铂方案的治疗时间，增加个体病人能耐受的奥沙利铂的累积剂量，直到达到神经毒性阈值。 使用神经保护剂，如抗抑郁药（文拉法辛）和抗惊厥药(卡马西平、加巴喷丁和普瑞巴林)。,20,奥沙利铂神经毒性的防治,过去有报道认为维生素E、谷胱甘肽、硫辛酸等药物对降低周围神经毒性有效。 硫辛酸由于其类似青霉胺的作用机制，可以螯合某些金属离子（如铜、锰、锌）等形成稳定螯合物，因此可能降低奥沙利铂的疗效。 还原性谷胱甘肽在与顺铂联用时，也应注意两者用药剂量比例应在35：1（还原性谷胱甘肽：顺铂）以内，以免影响顺铂化疗效果。 目前有小样本研究
10、显示神经节苷脂能渗透到周围神经的神经元鞘膜中，促使受损的神经得以修复，对于铂类药物所致神经毒性有一定的防治效果。,21,奥沙利铂用药剂量的调整,22,药学监护,血象监测 肝功监测 尿常规（蛋白尿） 凝血监测,1.VEGF刺激内皮细胞增殖，促进凝血； 2. VEGF可增加纤维蛋白原的表达； 3.血小板是VEGF的载体,1.肝窦损伤与使用奥沙利铂化疗的关系已经被多项研究证实。2004年Rubbia-Brandt第一次报道了奥沙利铂与肝窦损伤的关系。 2.机制：可能为化疗药物选择性地损害肝窦内皮细胞，导致血管内膜下增厚及红细胞溢出到内膜下的窦周间隙。肝窦细胞及红细胞阻塞肝窦并使静脉流出受阻，导致肝脏
11、充血及肝窦扩张，随后肝窦纤维化并小叶中央静脉阻塞，最终产生肝窦阻塞综合征。 3.病理主要表现为肝窦壁完整性受损，其后出现肝窦充血阻塞、窦前性纤维化、小叶中央静脉纤维性阻塞及结节性增生或紫癜。症状主要表现为肝肿大、腹水、黄疸。,Rubbia-Brandt L,Sinusoidal obstruction syndrome.Clin Liver Dis,2010,14:651-668.,23,药学监护,血压监测（贝伐单抗常见一过性的不良反应，机制：降低血管内皮细胞NO的含量；抑制肿瘤新生血管形成，降低外周微血管密度，增加外周血管阻力。） 治疗过程中出现23级高血压，应暂停贝伐单抗，并给予降压药物治
12、疗，直到血压恢复到治疗前水平或低于160100 mmHg，方可重新开始贝伐单抗的治疗。如 3级高血压经治疗1个月仍未控或出现高血压危象，则应永久停用贝伐单抗。 胃肠道反应 恶心、呕吐，腹泻（卡培他滨）、便秘（止吐药）、便血（贝伐单抗） 周围神经毒性观察及奥沙利铂的用药调整,24,药学监护,手足综合征(hand-foot syndrome，HFS) 卡培他滨常见的皮肤病变 进行性加重 症状：首发症状为手掌和足底皮肤瘙痒。手掌、指尖和足底充血；继而出现指，趾末端疼痛感。手足皮肤红斑、紧张感，感觉迟钝、麻木，皮肤粗糙、皲裂，少数患者可有手指皮肤切指样皮肤破损。出现水泡、脱屑、脱皮、渗出、甚至溃烂，并可能继发感染。患者可因剧烈疼痛无法行走，严重时可丧失生活自理能力。 无公认预防标准 常规口服维生素B6预防,25,药学监护,少见但严重的不良反应 胃肠道穿孔、静脉血栓 告知患者奥沙利铂继续神经毒性的预防方法、卡培他滨服药时间及手足综合征的预防 给药说明：奥沙利铂溶媒及滴注时间、贝伐单抗滴注时间（首次90分钟）,26,出院带药指导卡培他滨,用法用量 一次1.5g，一日2次，饭后口服，连续服用至5月3日，间隔一周后行下周期化疗。 服药期间复查血常规。 漏服药不能补服。 维生素B6同时服用。 穿着宽松、避免手足过度摩擦、保持皮肤清洁。,
