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1、抗心律失常药物的安全性问题 及稳心颗粒治疗中的优势,北京大学人民医院 郭继鸿,主要内容,抗心律失常药物的作用及安全性 膜片钳与离子通道 步长稳心颗粒的抗心律失常作用及安全性优势,心律失常的治疗,1. 药物治疗2. 非药物治疗（1）兴奋与刺激迷走神经（2）电学： 起搏器：根治缓慢性治疗快速性 除颤： 体外手动：DC体外自动：AED穿戴式： WCD体内自动：ICD 消融术：射频、冷冻、超声. 根治某些快速心律失常（3）外科,兴奋和刺激迷走神经,心律失常的治疗,1947年，体外手动除颤开始应用,1999年以后FDA批准临床应用体外自动除颤器,心律失常的治疗,前 言,穿戴式除颤器（WCD） 2002年
2、 FDA批准应用,前 言,体内埋藏式自动除颤器（ICD）,1980年临床应用ICD,但无论如何，就大多数心律失常而言，第一线和首选的治疗方法仍然是抗心律失常药物。这些药物能有效阻断细胞膜上各种离子通道的通透性而起到抗心律失常作用。,心律失常的药物治疗,心律失常的药物治疗,抗心律失常药物Vaughan Williams分类法,局限性：Vaughan Williams分类方法的资料来源于单细胞微电极记录、全细胞的电压钳制和膜片钳，较简单的显示了这些药物在正常组织中如何调节离子通道的传导性的。相对于体内的电生理作用来说，所能够提供的信息是贫乏的。,Sicilian Gambit抗心律失常药物分类法：
3、,心律失常的药物治疗,鉴于抗心律失常药物的副作用较大，Sicilian Gambit抗心律失常药物分类法产生，这种分类方法是根据心律失常的发生机制和药物作用的易损环节，对药物进行选择性分类。,心律失常的药物治疗,心脏内副作用：由于抗心律失常药物均有负性肌力、负性频率、负性传导的作用，使心脏内副作用发生率较高 1.药物性心动过缓：负性频率作用药物性病窦负性传导作用传导阻滞 2.药物性心动过速：尖端扭转型室速、长QT综合征（奎尼丁晕厥、胺碘酮晕厥） 3.恶化心功能、心衰加重负性肌力作用,心律失常的药物治疗,心外副作用：1.消化系统：肝脏、胃肠2.神经系统：3.呼吸系统，等以临床常用的有效的抗心律失
4、常药物胺碘酮为例：大剂量长期口服后可能出现：肺纤维化、甲状腺功能紊乱（甲亢、甲减）、肝损害、角膜微粒沉着、皮肤色素沉着等，使胺碘酮服用者被迫停药的比例较大,CAST试验：心律失常药物抑制试验 目的：为减少心梗患者死亡率、临床医生对心梗病人心律失常的药物治疗，以降低死亡率这一做法是否合理尚需临床循证循证医学证实 方法：多中心、前瞻性、随机、双盲、对照组 执行：美国心肺血液病研究所及14个中心,心律失常的药物治疗,CAST试验：心律失常药物抑制试验A.预试验（5年）：证实药物控制室性心律失常的有效性B.正式试验（5年）：是否降低死亡率 入组：心梗频发室早病人 药物：氟卡胺、英卡胺、乙吗噻嗪 随访：
5、11.5年,心律失常的药物治疗,CAST试验：心律失常药物抑制试验 中期安全性开盲发现：1.药物对室性心律失常的治疗长期有效2.用药组比对照组死亡率增加34倍 结果：CAST试验提前结束药物增加死亡率的机制不清，可能与负性肌力、致命性心律失常有关,心律失常的药物治疗,CAST试验：心律失常药物抑制试验 CAST试验之后的另外几项药物治疗心律失常的循证医学的结果相似 这些都说明了抗心律失常药物治疗存在着严重的安全性问题！,心律失常的药物治疗,膜片钳与离子通道,膜片钳,80年代心脏细胞电生理学标志性进展 1.分离单细胞技术2.膜片钳技术这两项进展的结果使人们（1）在单一成活的心肌细胞上观察整个细胞
6、的电活动（2）在细胞膜的单一离子通道上直接记录该通道的电流，所得信息要比经典的微电极记录资料准确可靠，为此1992年，膜片钳技术的两位主要发明者获Noble生理医学奖,膜片钳,Erwin Neher (1944年生于德国兰茨贝格)和Bert Sakman 70年代发现细胞膜单离子通道，开创膜片钳技术,1992年Nobel生理医学奖,一、膜片钳的概念膜片钳技术是记录离子通道的离子流的技术，其反映细胞膜上单一（或多个）离子通道的离子跨膜活动。能对跨过离子通道的微小离子流做动态或静态的观察,膜片钳,二、膜片钳工作原理用尖端光洁、直径约0.53m的玻璃微电极吸附细胞膜而不刺入,膜片钳,二、膜片钳工作原
7、理在微电极另一端施加负压，将小片膜吸入电极尖端的纤细开口 吸附的小片膜上只包含一个或几个通道,膜片钳,二、膜片钳工作原理 在微电极尾端的测量仪可测量出单一开放通道的电流或电导 对离子通道的特点与功能进行研究,膜片钳,5. 对离子通道的特点与功能进行研究,膜片钳,膜片钳,5. 对离子通道的特点与功能进行研究,（单细胞钾、钠离子通道的激活）,膜片钳,5. 对离子通道的特点与功能进行研究,（双心肌细胞间电传导）,膜片钳,膜片钳吸附的种类,膜片钳,膜片钳技术的问世使各种心电现象发生机制的解释上升到分子水平 洛克非勒大学的Roderick MacKinnon1998年元旦前夜绘出世界第一张钾通道三维结构
8、图；霍普金斯大学的Peter Agre发现水通道,2003年Nobel生理医学奖,离子通道,一、离子通道概念离子通道是细胞膜上一种跨膜蛋白质结构，它跨越双层脂膜，具有离子通过的高度选择性。,离子通道,二、离子通道的特性 1选择性：优先让某种离子通过，另一些离子不容易通过的特性。影响因素：通道直径与离子直径：只有通道最小直径大于某离子直径时，该离子才可能通过。通道中组成亲水通道的电荷数量：有较多的正电荷时，则正离子不易通过，反之负离子不易通过。,离子通道,二、离子通道的特性 2开关特性 通道存在开放和关闭两种状态，由控制闸门决定，闸门的变化使通道开放或关闭的过程称为门控。多数情况时，离子通道关闭
9、，只在一定条件下开放。由关闭转为开放的过程称为激活 由开放转为关闭的过程称为失活,离子通道,四、离子通道的分类 根据离子通道选择性分为 钠通道 钾通道 钙通道 氯通道 各种通道又分为若干亚型,离子通道,四、离子通道的分类 根据通道开放的影响条件分为 电压依赖性 配体门控性 机械敏感性 电压依赖性通道最为常见。,离子通道,不同浓度的甘松对兔心室肌细胞钠电流的阻滞作用,稳心颗粒作用的离子机制,不同浓度甘松对兔心室肌细胞钙电流的影响,稳心颗粒作用的离子机制,对心室肌细胞延迟整流钾电流Ik的影响,稳心颗粒作用的离子机制,步长稳心颗粒 的抗心律失常作用,内容提要,稳心颗粒的研发历程 稳心颗粒的组方及中医
10、理论 稳心颗粒的适应证 稳心颗粒的给药方法及用药原则 稳心颗粒的作用机制 稳心颗粒的临床疗效 稳心颗粒的安全性评价,一、研发历程,稳心颗粒研发历程,1.1987年 稳心颗粒成为中国中医药研究院及国家 “八五” 功关课题，至今研发历史已达20年。 2.1996年 稳心颗粒通过了国家“八五”攻关验收与鉴定，达到国内先进水平十年磨一剑 3.近年来 获得了国内外高度评价，并进入 国家基本医疗保险药品目录。,二、组方及中医理论,组方及中医理论,稳心颗粒组方 党参、黄精、三七、琥珀、甘松 中医理论本品是借鉴古方“心动悸” “脉结代”，炙甘草汤主治之旨，以调节机体气血，稳定心悸之法，益气宁心，活血复脉，虚实
11、兼顾，反复筛选研制而成的临床验方。,组方及中医理论,稳心颗粒组方 党参、黄精、三七、琥珀、甘松 中医理论本品是借鉴古方“心动悸” “脉结代”，炙甘草汤主治之旨，以调节机体气血，稳定心悸之法，益气宁心，活血复脉，虚实兼顾，反复筛选研制而成的临床验方。,组方及中医理论,稳心颗粒组方 党参、黄精、三七、琥珀、甘松 中医理论本品是借鉴古方“心动悸” “脉结代”，炙甘草汤主治之旨，以调节机体气血，稳定心悸之法，益气宁心，活血复脉，虚实兼顾，反复筛选研制而成的临床验方。,三、稳心颗粒的适应证,适应证,房性早搏室性早搏窦性心动过速心脏神经官能症病毒性心肌炎、冠心病、心衰合并心律失常,四、给药方法及用药原则,
12、给药方法,常用剂量1袋（9g），一日3次较大剂量（病情较重者）2袋（18g) ，一日3次。有无糖剂型，适合糖尿病患者服用,1.单独服用：良性、功能性心律失常患者； 2.联合用药：严重心律失常患者，可和、类抗心律失 常药物合用，合用时药物可减量。 3.替代西药：西药减量时，加服步长稳心颗粒；病情稳定后， 单独服用步长稳心颗粒； 4.转复房颤：可与胺碘酮等药物合用，减少胺碘酮用量；,用药原则,5.射频术后：长期服用，减少症状。 6.更年期综合征：服用谷维素、安定时，加服稳心颗粒， 提高疗效。 7.心肌炎：确诊心肌炎者，加服稳心颗粒，可有效减少心 律失常的发生，副作用小。,用药原则,五、稳心颗粒的作
13、用机制,1.稳心颗粒对乌头碱诱发的心律失常的预防作用 表一 对乌头碱诱发的心律失常预防的作用组别 剂量 相当成人 给药 心律失常（分）g/kg 用量倍数 途径 开始时间 持续时间 水对照组 灌胃 8.304.88 114.5037.26 大剂量组 18 20 灌胃 39.8228.39* 71.2731.20* 小剂量组 4.5 5 灌胃 16.207.74* 91.4034.92 苯妥英钠组 0.1 10 灌胃 10.506.33 93.5038.68,*与对照组比，t-检验p0.05,*p0.01 结论：对乌头碱诱发的心律失常有明显的预防作用，大小不同剂量组比对照组心律失常开始时间分别延长
14、4.79倍和1.9倍，持续时间各缩短37.99%和20.18%，疗效优于苯妥英钠。,预防实验性心律失常,稳心颗粒对氯化钡引起的心律失常的预防作用 表二 对氯化钡引起的心律失常的预防作用 组别 剂量 途径 心律失常延续时间（分） p值 水对照组 灌胃 50.5031.55 大剂量组 18g/kg 灌胃 18.968.57 0.05 小剂量组 4.5g/kg 灌胃 31.8918.63 利多卡因组 5mg/kg 注射 18.2220.57 0.05,预防实验性心律失常,结论：能明显预防氯化钡所致的心律失常，其中：大剂量组心律失常发作的持续时间比对照组缩短62.4%，疗效与利多卡因相似。,预防实验性心律失常,稳心颗粒对肾上腺素引起心律失常的预防作用 表三 对肾上腺素引起心律失常的预防作用组别 剂量 心律失常（分）g/kg 开始时间 持续时间 水对照组 0.80 1.40 315.7200.3 大剂量组 18 7.60 6.79* 242.2170.6 小剂量组 4.5 5.15 4.46* 285.4187.4 苯妥英纳组 0.1 17.1022.53* 163.6161.7,*与对照组比，t-检验p0.05 结论：能够预防肾上腺素诱发的心律失常，稳心颗粒剂大小剂量组心律失常开始时间较对照组各延迟9.5倍、6.4倍；持续时间各缩短23.28%、9.60%，但疗效不如苯妥英纳。,
