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1、慢性乙型肝炎防治指南 治疗部分,肝病学分会 联合制订 感染病学分会,慢性乙型肝炎的总体治疗目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。,总体治疗目标,持续高HBV载量是慢性乙肝病情进展 的主要病因,血清HBV DNA水平与肝组织病变的相关性,基线 HBV DNA 水平, log10 copies/mL,log10 HBV
2、 DNA 中位数的降低,组织学活动度（HAI）,在未经抗病毒治疗患者中，HAI与HBV DNA的相关性 (r=0.78; P=0.0001),在经过抗病毒治疗的患者中， HAI与 HBV DNA改变的相关性 (r=0.96; P3x10-6),Mommeja-Marin H, et al. Hepatology. 2003;37:1309-1319.,对26个前瞻性研究的回顾,0,2,4,6,8,10,12,0,2,4,6,8,10,12,2,1,0,1,2,3,4,5,1,2,3,4,5,HAI评分的中位改善,HBVDNA水平与肝癌的相关性,test of trend p0.01,Chen
3、CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35),test of trend p 0.01,(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访),Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362,慢性乙肝病死率与基线HBV病毒载量关系,1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,0.80,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,生存分布函数,生存时间 (年),HBV DNA (-),HCC 病死率与基线HBV病毒载量关系,Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362,低
4、水平HBV DNA 1.6 x 103 - 105 cp/mL RR = 9.9 (3.2-31.0),Chen G et al, 55th AASLD, November 2004, Boston, MA Poster 1362,抗病毒治疗的一般适应证,HBV DNA105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)； ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血总胆红素水平应2ULN； 如ALT 2 ULN，但肝组织学显示Knodell HAI 4， 或G2炎症坏死。具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持
5、续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗 (III)。 应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高， 也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。,抗病毒治疗应答,(一) 单项应答 1病毒学应答 (virological response)：指血清HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，或较基线下降2 log10。 2血清学应答 (serological response)：指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。 3生化学应答 (biochemical response)：指血清ALT和AST恢复正常。 4组织学应答
6、(histological response)：指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。,十一、抗病毒治疗应答,(二) 时间顺序应答 1. 初始或早期应答 (initial or early response) 治疗12周时的应答。 2治疗结束时应答 (end-of-treatment response) 治疗结束时应答。 3持久应答 (sustained response) 治疗结束后随访6个月或12个月以上，疗效维持不变，无复发。 4维持应答 (maintained response) 在抗病毒治疗期间表现为HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，或ALT正常。
7、5反弹 (breakthrough) 达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT升高。有时也指ALT和AST复常后，在未更改治疗的情况下再度升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。 6复发 (relapse) 达到了治疗结束时应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳转，有时亦指ALT和AST在停药后的再度升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。,十一、抗病毒治疗应答,（三）联合应答 (combined response) 1完全应答 (complete response, CR) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者
8、，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA 检测不出 (PCR法) 和HBeAg血清学转换； HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA检测不出 (PCR法)。 2部分应答 (partial response, PR) 介于完全应答与无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA 105 拷贝/ml，但无HBeAg血清学转换。 3无应答 (non- response, NR) 未达到以上应答者。,干扰素治疗慢性乙型肝炎,Wong, DKH, et al, Ann Intern Med. 1993; 119: 312-323,37%
9、,33%,8%,2%,17%,0,10,20,30,40,50,HBV DNA,106 拷贝/mL,HBeAg 消失,HBsAg,阴性,干扰素,未治疗,12%,对 15 个RCTs 的荟萃分析(837 例病人),IFN 5 to 10 MIU 每周三次， 4 至 6个月,干扰素治疗 HBeAg阳性慢性乙肝,病人比例 ,血清转氨酶复常和HBV DNA阴转,Month,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,0 12 24 36 48 60 72 84 96,ALTHBV DNA,IFN,Control,Control,IFN,%,HBeAg和HBsAg 血清转换,累积清除率,Month,
10、1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,0 12 24 36 48 60 72 84 96,IFN,Control,IFN,Control,干扰素治疗后HCC发生率降低,HCC incidence (%),50,25,0 2 4 6 8 10 12,P=0.013,year,IFN,Control,HBV DNA -,n ALT,两者都应答,HBsAg -,干扰素6-12 个月,对照组,28%,29%,24%,2.5%,10%,0%,0%,6.4%,0,20,40,干扰素治疗HBeAg阴性慢性乙肝 荟萃分析,Hadziyannis et al, J Hepatol 1990; 11:
11、S133-S136 Fattovich et al, Hepatology 1992; 15(4): 584-589 Lok et al, Gastroenterology 2001;120:1835,Pastore et al, J Hepatol 1992; 14: 221-229 Lampertico et al, Hepatology 1997; 26(6):1621-25,患者%,持续应答率 (%),24,16,Lampertico1997,N=216,N=21,28,N=67,Manesis2001,Oliveri1999,Manesis Gastroenterol 2001 Ol
12、iveri Am J Gastroenterol 1999Lampertico Hepatology 1997,普通IFN 治疗HBeAg阴性慢乙肝（随访末）,疗程：4-24个月 剂量范围：6-10 MIU tiw 应答：ALT正常，HBV DNA检测不到,血清转换率 (%),派罗欣 +安慰剂,派罗欣 + 拉米夫定,拉米夫定,n=271,n=271,n=272,P0.023,P0.001,AASLD2004,PEG-IFN-2a治疗HBeAg(+)乙肝患者 的HBeAg血清转换率（随访24周） 注,32%,19%,27%,PEG-IFN-2a治疗HBeAg 阴性乙肝效果 (随访24周),对普通
13、IFN治疗后复发的患者，再用普通IFN治疗仍可获得疗效 ()，亦可换用其他普通干扰素a亚型、PegIFNa-2a或核苷 (酸) 类似物治疗 (III)。,对IFN-治疗后复发的患者， 再用IFN-治疗仍可获得疗效,CARRENO V et al. HEPATOLOGY 1999;29:277-282,延长干扰素疗程可提高疗效,JANSSEN HLA et al. HEPATOLOGY 1999; 30:238-243,延长干扰素疗程可提高疗效 (HBeAg阴转）,JANSSEN HLA et al. HEPATOLOGY 1999; 30:238-243,18%,28%,13%,延长干扰素疗程
14、可提高疗效 治疗效果和HBV DNA水平相关,JANSSEN HLA et al. HEPATOLOGY 1999; 30:238-243,50%,20%,干扰素抗病毒疗效的预测因素,治疗前高ALT水平； HBV DNA 2108 拷贝ml； 女性； 病程短； 非母婴传播； 肝脏纤维化程度轻； 对治疗的依从性好； 无HCV、HDV或HIV合并感染者。 基因型？ 治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要。,1.Brook MG, Hepatology,1989,10:761-763. 2.van Nunen AB, et al. Gut. 2003 Mar;52(3):420-4. 3.Schiff ER Gut 1993; 119:312-323,干扰素治疗的监测和随访,干扰素不良反应及处理,Hoofnagle JH. N Engl J Med 1997; 336:347-356,干扰素治疗的禁忌证,十三、核苷 (酸) 类似物,拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦,
