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1、EASL慢乙肝处理临床实践指南解读(NUCs),缪晓辉 教授 第二军医大学长征医院 上海 2009.11.10,,慢性乙型肝炎流行特点,慢性乙型肝炎是一种终身疾病 是流行地区的主要健康问题 需要做好长期治疗的打算 治疗效果欠佳将影响患者的临床转归,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242; Sorrell M et al. Annals of Internal Medicine 2009; 150:104-112; Zoulim F et al. J Hepatol 2008; 48:S2-S19 .,几个重要的
2、数据, 确诊慢乙肝后5年累计肝硬化发生率8-20%,其中20%将在5年内发展为失代偿 代偿期肝硬化5年生存率为80-86% 失代偿期肝硬化5年生存率仅为14-35% 肝癌成为全球第5位恶性肿瘤,占所有癌症约5% 确诊HBV相关肝硬化后,每年肝癌发生率2-5% 每年因乙肝相关终末期肝病或肝癌死亡人数为100万 乙肝相关终末期肝病或肝癌者中5-10%需要肝移植,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242; Sorrell M et al. Annals of Internal Medicine 2009; 150:10
3、4-112; Zoulim F et al. J Hepatol 2008; 48:S2-S19 .,证据分级(采用GRADE系统),慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世,*核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegas
4、ys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.,治疗目标(B1),
5、通过防止疾病进展至肝硬化、失代偿性肝硬化、 终末期肝病、HCC及死亡来改善生活质量和生存率 为达到治疗目标 ,必须持续抑制HBV复制,以及伴随病毒抑制而获得的组织学改善 由于感染肝细胞核中持续存在cccDNA,HBV感染难以完全清除,治疗终点,治疗的基本目标是尽可能降低病毒DNA水平(降至实时定量PCR检测限以下:10-15IU/ml),从而确保病毒复制最大限度被抑制,并达到生化学复常、组织学改善和防止并发症干扰素alpha和核苷类药物治疗后对病毒复制的抑制,可达到疾病缓解的目的,(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol
6、2009;50:227-42),治疗终点,理想终点:在HBeAg阳性或阴性患者,持续HBsAg消失,和/或HBsAg血清转换 满意终点:HBeAg阳性患者,持久HBeAg血清转换 基本终点:HBeAg阳性未获得HBe血清转换者,或HBeAg阴性患者患者,HBV DNA持续检测不到,(EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42),应答定义(NUCs),原发无应答:治疗3个月时,病毒DNA水平下降小于1logIU/ml 病毒学应答:治疗48周以内实时定量PCR法检测HBV DNA小于底限,(EASL
7、CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42),应答定义(NUCs),部分病毒学应答:病毒DNA水平下降大于1logIU/ml,但实时定量PCR仍可测“中效”、低基因屏障NUC(LVD、LdT),应在治疗后24周评估并做出治疗方案的更改“强效”、高基因屏障,或出现耐药较晚的NUC(ETV、ADV、TDF)应在治疗后48周做评估 病毒学突破:确证在治疗中病毒DNA含量比最低水平上升超过1logIU/ml HBV耐药:选择出了具有氨基酸替代的HBV耐药株,对使用中的NUCs敏感性下降,(EASL CPGs: Ma
8、nagement of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42),治疗适应证,治疗“适应证”在HBeAg阳性和阴性患者相同 应基于以下三个标准综合考虑: HBV DNA水平2000IU/mL(10,000 cp/mL)和/或 血清ALT ULN 肝组织活检(或非创伤性指标)显示中到重度坏死性炎症和/或纤维化(如 Metavir评分至少A2F2),治疗适应证 (几个特殊情况),免疫耐受期的HBeAg阳性患者绝大多数在30岁以下、ALT正常、HBV DNA高水平,且无可疑肝损害,以及无肝癌和肝硬化家族史无需肝活检,也无需立即开始治疗必须进行随访
9、轻度慢性乙型肝炎患者 ALT 2ULN,组织学 2 x ULN且 HBV DNA 2,000 IU/mL(HBeAg阴性) HBV DNA 20,000 IU/mL(HBeAg阳性),HBeAg阴性,个体治疗取决于疾病严重程度、有无复发史、 肝功能、药物起效时间、耐药性、不良反应、 治疗费用及患者的选择,APASL Consensus Statement. Hepatol Int 2008; 2:263-283.,治疗适应证 EASL指南一线治疗原则,HBeAg阳性,HBV DNA 2,000 IU/mL 和/或血清 ALT ULN +肝组织活检或有效的非创伤性指标,HBeAg阴性,应选择最强
10、效且耐药性最理想的药物 给予一线单药治疗,治疗适应证必须将年龄、健康状态和本国现有的抗病毒药物考虑在内,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.,治疗适应证 AASLD2009更新指南一线治疗原则(原文翻译), 由于长期使用中的高耐药发生率,不主张优先考虑拉米夫定和替比夫定,除非打算短期使用 推荐将聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦作为一线抗乙肝病毒药物 由于阿德福韦的作用比较弱,而且使用一年后耐药率逐年升高,推荐作为二线药物 初始联合治疗看起来效果不错,但是迄今研究未显示优于恩替卡韦和替诺福韦单用,AASLD
11、 Practice Guideline. Hepatology 2009,5(30):1-36,现有的口服抗病毒药物,LVD,ETC,LdT,Clevudine,ETV,环戊烷/烯,Zeffix Summary of Product Characteristics(SPC); Sebivo SPC; Baraclude SPC; Hepsera SPC; Viread SPC.,L-核苷,无环磷酸盐化合物,目前治疗结果(1年) HBeAg阳性患者的HBV DNA转阴率,上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法,且非头对头比较; 因此该数据仅有提示作用,应慎重对待,EASL Clinical
12、 Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.,目前治疗结果(1年) HBeAg阴性患者的HBV DNA转阴率,上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法,且非头对头比较; 因此该数据仅有提示作用,应慎重对待,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.,目前治疗结果(1年) HBeAg阳性患者的HBe血清转换率,上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法,且非头对头比较; 因此该数据仅有提示作用,应慎重对待,EASL Clinical Practice Gu
13、idelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.,21,,治疗策略,药物选择,恩替卡韦和替诺福韦:一线用药强效、高基因屏障、低耐药,需长期治疗,如果存在明显有潜在高耐药因素,可以修改单药治疗方案 阿德福韦:不推荐?高耐药,价格比替诺福韦贵?与中国国情不符 替比夫定:强效,低耐药基因屏障,基线HBV DNA载量高者,以及治疗24周后HBV DNA仍可测者,易发生耐药 拉米夫定:低价,耐药发生率高, 有限疗程(finite therapy) 长期治疗(long term therapy),选择依据,有限期疗程的NUC治疗,适用于治疗期间发生HBeAg血清转换的患者由于疗程
14、取决于发生HBe血清转换的时间,因此治疗前无法确定疗程HBeAg阳性患者发生HBe血清转换多见于:-高ALT基线水平( 3 x ULN)- HBV DNA 2 x106 IU/mL, 选择强效且耐药基因屏障高的药物:恩替卡韦、替诺福韦 发生HBeAg血清转换后延长治疗6个月,最好是12个月(比较中国指南的提法),推 荐,适用于难以获得持久疗效的患者HBeAg阳性者未发生血清转换HBeAg阴性患者已经发生肝硬化者(无论HBeAg是否阳性) 一线单药治疗:替诺福韦和恩替卡韦 以替诺福韦和恩替卡韦为基础,初始联合(长期)治疗的益处以及安全性问题尚缺乏资料,而且过于昂贵,长期治疗,治疗失败的处理 原发
15、耐药, 多见于使用阿德福韦者(10-20%):可能与剂量偏低有关尽快转换为恩替卡韦或替诺福韦 使用其他NUCs者少见 提高依从性 依从性好者:检测耐药位点后更改用药方案,治疗失败的处理 部分病毒学应答, 可见于使用各种NUCs者 首先检查依从性如何 使用LAM、ADV和LdT者的处理(发生在24周)1.换更强效的药物2.加用无交叉耐药位点的药物 使用ETV和TDF者的处理(发生在48周)加药?,治疗失败的处理 病毒学突破,发生在高依从性者的病毒学突破与病毒耐药突变有关,关联因素有:- 高耐药突变、抑制病毒能力较弱的药物- 基线病毒载量较高- HBV DNA下降较慢- 部分病毒学应答者 应通过HBV DNA监测,在临床耐药前发现突破 实施挽救治疗:无交叉耐药NUCs的换用或加用,治疗失败的处理 病毒学突破,发生在高依从性者的病毒学突破与病毒耐药突变有关,关联因素有:- 高耐药突变、抑制病毒能力较弱的药物- 基线病毒载量较高- HBV DNA下降较慢- 部分病毒学应答者 应通过HBV DNA监测,在临床耐药前发现突破 实施挽救治疗:无交叉耐药NUCs的换用或加用,