单基因遗传病（课件幻灯）

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1、第五章 单基因遗传病,Single-gene disorders Monogenic disorder,一、单基因病的遗传方式 （一）常染色体显性遗传 （二）常染色体隐性遗传 （三）X伴性显性遗传 （四）X伴性隐性遗传 二、单基因病的若干问题,OMIM Statistics for September 14, 2006 Number of Entries,Synopsis of the Human Gene Map,常 染 色 体,X 性 染 色 体,所谓显、隐性是针对女性来说的,男性只有一条X染色体, Y染色体上没有相应的等位基因,这种情称为半合子(hemizygote)-只有成对的等位基因

2、中的一个基因。,（一）常染色体显性遗传(AD),例1：Huntington舞蹈病 大脑基底神经节变性导致进行性加重的不自主舞蹈样动作， 进行性加重的智能障碍，痴呆。 致病基因HD定位于4p16.3 (CAG)n 正常人 n=11-34 患者,n=42-66,例2：Marfan综合征纤维蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的症状。 致病基因定位于15q14-q21, FBN1基因长约110kb,65个外显子,Normal Body,Marfan Syndrome,脊柱侧凸,正常脊柱,漏斗胸,鸡胸,1、典型婚配类型 （1）Dd x dd患者 正常,子代基因型： Dd dd 表现型：患者 正常概率： 1

3、/2 1/2概率比： 1 ： 1,返回,（2）Dd x Dd患者 患者,子代基因型： DD Dd dd表现型：严重(致死) 患者 正常概率： 1/4 2/4 1/4概率比： 3 ： 1,2、AD遗传模式系谱,3、遗传特点： 每一代均有患者，呈垂直分布； 男女受累机会均等，有父传子现象； 患者父母中必有一方是患者； 两种关键的婚配提示或排除AD遗传 （1）双亲是患者，出生正常孩子，提示为AD遗传； （2）双亲均正常，出生患儿，排除AD遗传。,例1：囊性纤维化（cystic fibrosis,CF）主要累及器官是胰腺和肺 破坏胰腺外分泌功能 累及支气管腺体，导致慢性支气管炎及肺部感染合并肺气肿 胆

4、道系统阻塞引起胆汁性肝硬化 累及肠道腺体时出现胎粪性肠梗阻,（二）常染色体隐性遗传(AR),例2：早老症(progeny) 呈侏儒状 呈老年人的面容 提前发生动脉硬化 智力发育延迟,一个罹患早老症的6岁女童,5龄童患罕见“早老症” 身高只有79厘米（该年龄段的正常身高至少应达到110厘米），而且已经出现了高血压等老年性疾病,例3：软骨发育不全症II型 (Grebe-Quelce-Salgado软骨发育不全,Grebe型,巴西型) 主要累及四肢骨骼 短肢侏儒,前臂和小腿显著缩短,小腿尤甚 指(趾)端呈球状突起,小巨人,1、典型婚配类型 （1）Dd x Dd正常(携) 正常(携),子代基因型： D

5、D Dd dd表现型：正常 正常(携) 患者概率： 1/4 2/4 1/4概率比： 3 : 1在表现型正常的同胞中,杂合子的概率是多少? 2/3,（2）DD x Dd正常 正常(携),子代基因型： DD Dd 表现型：正常 正常(携)概率： 1/2 1/2 概率比： 1 : 1,（3）dd x Dd患者 正常(携),子代基因型： dd Dd 表现型：患者 正常(携)概率： 1/2 1/2 概率比： 1 : 1 这种情况与AD易混淆,称为类显性遗传(qusidominant inheritance),2、AR遗传模式系谱,3、遗传特点： 遗传与性别无关，男女均可得病； 一般不会每代出现患者，患者

6、可在同胞间呈水平分布； 患者父母往往是表现型正常的杂合子，在这种情况下，每胎再显危险率是1/4； 近亲婚配发病风险高于随机婚配。,（三）X-伴性显性遗传(XD),例：低磷酸盐血症(抗维生素D佝偻病) 身材矮小 可伴有佝偻病或骨质疏松症的各种表现,1、典型婚配类型 （1）XHX x XY女性患者 正常男性,子代基因：XHX XHY XX XY 表现型：患者(女) 患者(男) 正常(女) 正常(男) 概率： 1/4 1/4 1/4 1/4概率比： 1 ： 1 : 1 : 1 每胎出生患者的机会是1/2,男、女机会均等。,（2）XHY x XX男性患者 正常女性,子代基因: XHX XY 表现型:

7、女性患者 正常男性 概率: 1/2 1/2概率比: 1 : 1女儿均得病，儿子均正常。,2、XD遗传模式系谱,3、遗传特点： 每一代均有患者，在连续世代中呈垂直分布； 患者父母中必有一方是患者； 女性患者多于男性患者； 男性患者其女儿全部有病,儿子全部正常女性患者其女儿和儿子均有1/2机会得病。,（四）X-伴性隐性遗传(XR),例：假肥大型进行性肌营养不良(Duchenne型肌营养不良) 进行性加重的肌肉萎缩和无力 通常儿童期发病,首发症状通常是腰带肌肉无力,走路缓慢无力 特征性的Gower征,假性肥大性肌营养不良,1、典型婚配类型 （1）XhY x XX男性患者 正常女性,子代基因: XhX

8、 XY 表现型: 正常女性(携) 正常男性概率: 1/2 1/2概率比: 1 : 1,（2）XhX x XY女性(携) 正常男性,子代基因: XhX XhY XX XY 表现型:女性(携) 男性患者 正常女性 正常男性概率: 1/4 1/4 1/4 1/4概率比: 1 : 1 : 1 : 1每胎出生患者的机会是1/4，儿子中患者的概率1/2，女儿全部正常,其中1/2的概率为携带者。,（3）XhX x XhY女性(携) 男性患者,子代基因: XhX XhY XhXh XY 表现型:女性(携) 男性患者 女性患者 正常男性概率: 1/4 1/4 1/4 1/4概率比: 1 : 1 : 1 : 1每

9、胎出生患者的机会是1/2,男、女机会均等。,2、XR模式家系,3、遗传特点：呈隔代遗传和斜行分布（男性患者不育的只呈斜行分布） 患者多为男性，其双亲表型正常，但母亲必为隐性致病基因携带者 在父为患者，母为携带者时，子女有1/2机会得病 呈交叉遗传,二、影响单基因遗传的因素,确认与校正 外显率和表现度 基因多效性 发病年龄 患者性别对常染色体遗传病发病的影响 X染色体失活 亲代印迹 亲缘系数和近亲婚配 遗传异质性 遗传早现 拟表型,(一)确认与校正 1、确认 对遗传病家系的取样（调查）称为确认。 完全确认从一定婚配类型的双亲开始调查其子女，所得数据完整，即为完全确认。 不完全确认 从一定婚配类型

10、的双亲开始调查其子女，所得数据不完整，即为不完全确认。,2、校正(correction)Weinberg(1912):先证者法(proband method) 实际上是把同胞s转换为同胞组s-1(即把先证者给除去）。,按上表原始数据不加校正，其患者频率为：22/42=0.524，与期望频率0.25偏差很大，因此，需要用Weinberg先证者法来校正。,Weinberg先证者法校正： 先证者数=家庭数 （1）校正样本同胞总数： T=T-F=42-15=27 （2）校正患者同胞总数： R=R-F=22-15=7 校正后比率： Q(aa)=R/T=7/27=0.259,(二)外显率和表现度 1、外显

11、率(penetrance) 是指一群具有某种致病基因的人中，出现相应病理表现型的人数百分率。,例如:单纯性尺侧多指(趾)畸形(AD)，共调查了115个家庭，子代中均有此种多指(趾)畸形，理论上115家中亲代应有115个患者，但实际上这115个家庭中，91对的婚配类型为受累者x正常；24对为正常x正常，他(她)们是不外显者，占20.87%。其外显率为91/115=0.79或79%。,2、表现度(expressivity) 是指基因表达的程度，大致相当于临床严重程度。 分为重型，中型，轻型及顿挫型等。 当一种畸形疾病或综合征的表现极为轻微而无临床意义时，称为顿挫型(forme frust),如：G

12、-6-PD缺乏症 (X连锁不完全显性遗传) 暴发型：突然出现溶血的危象，深度昏迷、惊厥，处理不当可在24-48小时内死亡。 轻型：头痛、恶心、呕吐，四肢疼痛腹痛，短期内有血红蛋白尿和轻度贫血。 顿挫型：只有头痛、恶心、呕吐等症状，无血红蛋白尿。所以不被诊断为G-6-PD缺乏症，易被忽视。,（三）基因多效性(pleiotropy) 一个或一对突变基因产生的多种继发效应。,如：苯丙酮尿症(phenylketonuria)(AR) 原发缺陷：遗传性缺乏苯丙氨酸羟化酶 继发症状：1、严重智力发育障碍2、黑色素减少，发色变浅 3、激动行为，多动，反射机能亢进4、肌肉紧张过度5、患者有霉臭或鼠臭,（四）发病年龄(onset age) 不同的遗传病发病的年龄不尽一致。 出生时已有症状：先天性肾上腺皮质增生症，某些耳聋 出生后不久发病：苯丙酮尿症，半乳糖血症 儿童期发病：Duchenne肌营养不良症，黑蒙性白痴 青春期发病：肢带型肌营养不良症 发病年龄差异较大： Huntington舞蹈病,（五）患者性别对常染色体遗传病发病的影响 1、限性遗传(sex-limited inheritance) 常染色体致病基因的表达仅限于一种性别受累者。 如男性性早熟(precocious puberty) (AD) 男女均可有此致病基因，但在女性中不表达，而在男性中则表现为性早熟。,