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1、系统性硬化症的临床诊治,龙岩市第一医院 余 莲,概念系统性硬化症是一种主要表现为微血管损害、固有免疫和适应性免疫功能失调以及多种器官纤维化的自身免疫性疾病。,流行病学北欧和日本患病率和发病率均较低，而南欧、北美以及澳大利亚较高 女性发病率高于男性 亚裔美国患者与白人患者相比发病年龄更轻，且 2/3 的亚裔患者为 lcSSc，而绝大部分白人患者为 dcSSc。,SSc的发病机制：血管病、炎症和纤维化,血管对损伤因素的反应,在趋化因子和黏附受体作用下，炎性细胞聚集,成纤维细胞激活的过程.,临 床 表 现,雷诺现象（Raynaud Phenomenon）,可恢复的皮肤颜色变化：白-紫-红常为首发症状
2、与微血管的舒缩功能障碍有关,面具脸,面容呆板、皮肤皱折消失，口唇变薄萎缩鼻端变小变尖、鼻翼萎缩变软口裂变小，口周皮肤收缩呈放射状，张口困难,皮肤改变,是本病的标记性症状 水肿期：早期改变，手指肿胀呈腊肠样，皮纹消失硬化期：皮肤变硬，变紧、表面有蜡样光泽，皮褶消失，不能用手指捏起，可伴色素沉着 萎缩期：皮肤、皮下组织及肌肉萎缩、硬化 指端及关节处易发生顽固性溃疡少汗，毛发脱落，毛细血管扩张,泛发性硬斑病（generalized morphea）,呼吸系统,咳嗽和进行性呼吸困难，活动耐力下降 肺泡和小动脉、小静脉基底膜上的胶原样物质增多 肺间质纤维化（ILD） 肺动脉高压（PAH） 肺心病,肺动脉
3、高压（PAH）,平均肺动脉压（PAP）大于25 mmHg（休息时）或大于30 mmHg（活动时）右心导管测压超声检查,心血管系统,心脏受累发生率约60%早期特点为冠脉微循环紊乱，血管痉挛症状常隐匿，临床表现为气急、胸闷、心绞痛及心悸，严重者左心或全心衰竭，心源性猝死,消化系统,最常见为食道受累（75%90%）：远端2/3，影响食道动力胃食管反流：食道下括约肌失弛缓及蠕动下降，胸骨后 或上腹饱胀或灼痛感Barrett食管食道癌发生率增加，应予以筛查 胃肠道受累：食欲不振、消化不良、腹痛、腹胀、腹泻与便秘交替等 原发性胆汁性肝硬化,肾脏受累,肾脏受累占60-80%硬化性肾小球炎临床表现为蛋白尿、镜
4、下血尿、恶性高血压及氮质血症，严重时急进性肾功能衰竭,肾危象（Sclerosis Crisis）,发生率10，是SSc重要的死亡原因之一 1、临床表现：急骤进展的恶性高血压（高血压脑病、急性 左心衰，舒张压升高为主）急骤进展的肾功能衰竭，死亡率高 2、病因：肾小动脉狭窄肾血流减少肾素释放 激活 RAAS系统加重血管收缩肾缺血坏死 3、诱因：感染、心衰、失水、创伤、寒冷等,骨关节,关节痛 关节活动不良：自由活动度受限，以至关节强直或挛缩畸形 手改变最常见：手指僵硬、变短和变形指端骨的吸收可呈截切状表现，X线可见骨质溶解（“笔帽”样）,肌肉,肌无力、弥漫性肌痛、肌萎缩、肌酶升高肌活检示纤维组织替代
5、肌纤维，无炎细胞浸润50%患者可显示肌电图异常,神经系统,少见 三叉神经病变 周围神经病变 中枢神经系统受累少见，少数病例有多神经炎（包括颅神经）、惊厥、癫痫样发作、性格改变、脑血管硬化、脑出血 自主神经功能紊乱,神经系统,少见 三叉神经病变 周围神经病变 中枢神经系统受累少见，少数病例有多神经炎（包括颅神经）、惊厥、癫痫样发作、性格改变、脑血管硬化、脑出血 自主神经功能紊乱,CREST综合征,系统性硬化症的亚型，相对局限，预后较好 常伴ACA阳性,C:皮下钙质沉积 R:雷诺现象 E:食管功能低下 S:手指硬化 T:毛细血管扩张,Calcinosis,Telangiectasia,23,实验室
6、检查,常规检查,血沉增快 C反应蛋白可正常或轻度升高 血象：轻度贫血、血小板减少、嗜酸粒细胞增多 有蛋白尿或镜下血尿和管型尿 血清白蛋白降低，球蛋白增高，球蛋白增高 肌酶：部分患者CK、LDH和AST升高 肾功能：尿素氮与肌酐可出现不同程度异常,免疫学检查,血浆免疫球蛋白可升高类风湿因子阳性（30）抗核抗体(以斑点型和核仁型多见) 阳性率达5090抗内皮细胞抗体（AECA）：与肺血管受累、肺泡毛细血管损伤有关,系统性硬皮病患者有一些标志性抗体 抗Scl-70抗体(抗拓扑异构酶I型抗体)，阳性率为20-40与皮肤弥漫性SSc紧密相关，与末端指（趾）缺血、肺间质纤维化相关联。 抗着丝点抗体 (an
7、ticentromere antibodies, ACA)是CREST综合征的标志性抗体，阳性率约为70与性别（女性）、钙质沉着、毛细血管扩张、胆汁性肝硬化及局限性皮肤SSc相关联，与指（趾）末端缺血、关节炎或肺间质纤维化呈明显负相关，提示预后好。,免疫学检查,抗RNA多聚酶III抗体(ARA)，在Scl-70和ACA阴性患者中阳性率为20提示从雷诺发展到脏器损害进展迅速。脑钠肽 (BNP) ，筛查PAH。,免疫学检查,SSc相关的自身抗体,诊 断,1980年美国风湿病学会诊断标准（一）主要指标 近端硬皮：对称性手指及掌指或跖趾近端皮肤增厚、紧 硬，不易提起。 （二）次要指标 （1）硬皮指：上
8、述皮肤改变仅限于手指；（2）指端下凹性结疤或指垫变薄：由于缺血指端有下陷区，指垫组织丧失； （3）下肺纤维化：无原发性肺疾病而双下肺出现网状条索、结节、密度增加，亦可呈弥漫斑点状或蜂窝状。,具备上述标准之中的一个主要标准或 二个次要标准者，即可诊断,9分的患者为明确的SSc,2013年ACR/EULAR SSc分类标准,Van den hF, et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1747-1755.,2013 ACR/EULAR标准,总分大于或等于9分即可诊断为SSc双侧手指近端至掌指关节的皮肤硬化为诊断SSc的充分条件，满足此项即可诊断为SSc相比于1980年的标准，2
9、013标准的敏感性与特异性均更高，有利于SSc的早期诊断,系统性硬化症的分类：皮肤受累范围,弥漫型系统性硬化症（Diffused Systemic Sclerosis，dSSc）局限型系统性硬化症（CREST） （Limited Systemic Sclerosis，lSSc）重叠综合症混合型结缔组织病未分化结缔组织病无硬皮的系统性硬化症,分类标准:,主要标准：近端皮肤硬化 掌指或跖趾近端皮肤对称性增厚、变紧和硬化 皮肤改变可累及全部肢体、面部、颈部和躯干 ( 胸部和腹部 ) 次要标准：1.硬指：皮肤改变局限于指尖凹陷性疤痕 2.指腹消失（缺血所致） 3.双侧肺基底纤维化,The modifi
10、ed Rodnan skin score (MRSS),Shand L, et al. Arthritis Rheum 2007; 56:2422-31.,Disease duration and skin score in dcSSc,Change in skin score over 3 years in the subgroups,Survival in the subgroups,High baseline/improvers,CREST综合症：,lSSc的一个亚型 钙质沉积（Calcinosis，C） 雷诺现象（Raynaud phenomenon，R） 食管功能障碍（Esophag
11、eal dysfunction，E） 指（趾）硬化（Sclerodactyly，S） 毛细血管扩张（Telangiectasia，T） 常伴有抗着丝点抗体（ACA）阳性 病情轻，进展慢，预后较好,甲床微循环检查的重要性,增大（巨大）毛细血管和出血点偶见，毛细血管无减少，无分杈毛细血管,甲床微循环：早期,M Cutolo et al. J Rheumatol 2000:27:155-60.,M Cutolo et al. J Rheumatol 2000;27:155-60.,甲床微循环：活动期,增大（巨大）毛细血管和出血点常见，毛细血管明显减少，可见分杈毛细血管,M Cutolo et al.
12、 J Rheumatol 2000;27:155-60.,甲床微循环：晚期期,增大（巨大）毛细血管和出血点少见，毛细血管严重减少， 毛细血管排列紊乱可见分杈毛细血管,系统性硬化症临床表型,SSC相关的器官并发症,SSc相关ILD的早期表现,Rheumatology 2012;51:13471356,关节受累：15-50%，可致畸,硬皮病病人出现手指侵蚀性关节炎及鹅颈样畸形,针对炎症表现的治疗：如肌炎、间质性肺炎、心包积液、关节炎、皮肤肿胀期（激素+免疫抑制剂） 针对血管病变的治疗：雷诺现象、PAH、肾危象（抗血小板、抗凝、ACEI、扩血管药） 针对皮肤病变的治疗：肿胀期（同炎症治疗）、增厚期（
13、青霉胺、秋水仙碱）、萎缩期（对症）,三个主要方面：,治疗,糖皮质激素,强的松3040mg.d-1 在给予强的松的同时需联合使用免疫抑制剂，常用的有环磷酰胺、霉酚酸酯、依木兰及雷公藤等,SSc合并肺动脉高压时：主要治疗的是基础疾病 皮质激素和免疫抑制剂治疗本身对肺动脉压力有无影响尚不清，早期可能有效 皮质激素、环孢素A、CTX及血浆置换等,肺动脉高压（PAH）的治疗,糖皮质激素及免疫抑制剂：合理应用！,CTD-PAH的靶向治疗新策略：目标：功能（非肺动脉压）,以往：出现PAH恶化时，升阶梯治疗 目前：联合治疗的时机FC III-IV：病情无改善 FC II：病情恶化,最终目标：所有患者达到FC
14、III,国内靶向药物治疗,内皮素受体拮抗剂：波生坦62.5mg 或125 bid 磷酸二酯酶抑制剂：西地那非 20-80mg tid伐地那非 5-10mg bid 前列腺素类似物：贝前列腺素 20-80ug qid伊洛前列腺素 10ug 吸入 q4h,抗凝治疗,对风湿病合并肺动脉高压者，常推荐使用抗凝治疗，原因如下：病理：有微血栓病变 易出现静脉血栓性疾病 首选华法令，INR 2.0左右,SSc合并间质性肺疾病的治疗,首先应对患者进行疾病分期和慢性化的评估。 早期或进展期患者适合采用免疫抑制剂治疗，而终末期患者可考虑肺移植。,皮肤纤维化的治疗,没有单一的药物治疗证实有效 一项多中心研究显示甲氨喋呤治疗 24 个月后有改善症状的趋势 另一项研究显示环磷酰胺治疗后患者 mRSS 评分显著改善。,指尖溃疡以及雷诺综合征的治疗,钙离子通道阻滞剂 PDE5 抑制剂治疗 内皮素拮抗剂、局部用硝酸盐、肉毒毒素注射以及前列腺素注射等,肌肉骨骼并发症的治疗,低剂量GC可改善症状和功能，但 dcSSc 患者应避免使用剂量超过 15 mg。 其他方法还包括甲氨喋呤、TNF 阻断剂等,一些正在进行的系统性硬化临床研究,Thanks,
