[免疫学]T淋巴细胞

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1、T淋巴细胞,Cells of Adaptive immunity -T lymphocytes,学习要点,1.掌握阴性选择和阳性选择的概念及作用。 2.掌握T细胞主要表面分子及其作用。 3.掌握T细胞亚群分类方法及各亚群特性。 4.掌握T细胞的功能。 5.熟悉调节性T细胞的功能。,T 淋巴细胞,来源于骨髓淋巴样干细胞，在胸腺发育成熟； 司职细胞免疫，并在TD-Ag诱导的体液免疫应答中发挥重要作用； 高度特异性，分为若干亚群，各亚群间相互调节。,第一节 T细胞的分化和发育,Bone marrow,Pluripotent stem cell,Lymphocyteprogenitor,Thymus,

2、初始T细胞 Nave T cell,Nave B cell 初始B细胞,Thymus: T Bone marrow: B,第一节 T细胞的发育分化,T细胞在胸腺内的发育 功能性TCR的表达、自身MHC限制性和自身耐受的形成。 T细胞在外周淋巴器官的发育 成熟的淋巴细胞在抗原刺激后发生活化，并分化为效应细胞，产生效应分子，识别清除相应抗原。,一、T细胞在胸腺中的发育,胸腺：胸腺基质细胞、细胞外基质、细胞因子构成。 T细胞可分为：双阴性T细胞，双阳性T细胞，单阳性T细胞。 功能性TCR的表达、自身MHC的限制性和自身耐受的形成。,一、T细胞在胸腺中的发育,胸腺是T淋巴细胞分化成熟的免疫器官 胸腺微

3、环境是T细胞发育分化的必要条件。机制： 分泌细胞因子和肽类分子：如IL-7和胸腺肽 黏附分子的相互作用,T细胞在胸腺发育中历经的主要变化,发生三次表型变化：双阴、双阳、单阳,经历两次生死选择：阳性和阴性选择,表达一种功能TCR：TCR或TCR,T细胞克隆1,T细胞克隆n,T细胞库,抗原表位1,抗原表位n,各种抗原,每一个T细胞克隆通过其TCR特异性识别相应抗原，赋予了免疫系统识别周围环境中几乎所有抗原的潜力。 因此T细胞的发育过程也是功能性TCR发育的过程。,1、T细胞受体（TCR）的发育,发育部位：被膜下区,发育结果：表达功能性TCR,标志变化：双阴性双阳性+TCR, T细胞,2、T细胞发育

4、过程中的阳性选择,阳性选择（Positive seletion）：在胸腺皮质中，同胸腺上皮细胞表达的抗原肽-MHC或类分子复合物以适当亲和力结合的DP细胞，可继续分化为SP细胞；不能与抗原肽-MHC有效结合或结合力过高的DP发生凋亡，此过程称为阳性选择。 阳性选择使T细胞获得了在识别过程中自身MHC限制性。,2、T细胞受体发育过程中的阳性选择,阳性选择（positive selection）,地点： 胸腺皮质 机制： 细胞凋亡 意义： 使T细胞获得识别抗原的MHC限制性 结局： 分化为CD4或CD8单阳性细胞并有效识别自身MHC,双阳性T细胞,TCR不与 MHC 分子结合 或亲合力过高,克隆死

5、亡,TCR以适当亲合力与 MHC 分子结合,克隆扩增,阳性选择-图示,3、T细胞发育过程中的阴性选择,胸腺的阴性选择（Negtive selection）：T细胞在皮髓质交界处及髓质区与胸腺树突状细胞、巨噬细胞表达的自身肽-MHC或类分子发生高亲和力结合者被删除，或成为无能状态（anergy）称为阴性选择。 阴性选择保证进入外周淋巴器官的T细胞中不含有针对自身成分的T细胞，是T细胞自身耐受的重要机制。,3、T细胞受体发育过程中的阴性选择,阴性选择（negative selection）,地点： 胸腺髓质 机制： DC和M细胞对自身反应性单阳性T细胞诱导凋亡耐受（中枢耐受） 意义： 形成自身免疫

6、 目标： 单阳性T细胞（CD4+或CD8+） 结局： 细胞进入胸腺髓质发育成熟后迁入外周T细胞库,单阳性T细胞 CD4+ 或CD8+,不与 MHC+自身抗原结合,高亲和力与 MHC +自身抗原肽结合,阴性选择-图示,T细胞在胸腺的发育,CD3-CD4-CD8- 双阴性,CD3lowCD4+CD8+ 双阳性,CD3+CD4+CD8- CD3+CD4-CD8+ 单阳性,成熟T细胞,T细胞在胸腺发育过程中经历的核心事件,自身免疫耐受形成,获得自身MHC限制,获得功能性TCR的表达,二、T细胞在外周淋巴器官中的分化发育,从胸腺进入外周淋巴器官尚未接触抗原的T细胞称为初始T细胞（nave T cell）

7、，定居于胸腺依赖区。 T细胞在外周淋巴器官接触抗原后活化，分化成为具有不同效应功能的T细胞亚群、调节性T细胞或记忆性T细胞。,第二节 T 细胞的表面分子及其作用,MHC/抗原肽,补体,运铁蛋白,TCR,CD35,CD28,CD4,CD8,MHC-II/I,IL-2,CD71,CD58（LAF-3）,CD2,or,FcmR,FcgR,抗体,组织胺,一、TCR-CD3复合物,T细胞抗原受体(T cell receptor, TCR )： - 是所有T细胞表面的特征性标志 - T细胞表面特异性识别抗原的结构 - 以非共价键与CD3形成复合物,1、TCR的结构和功能,TCR的结构及种类：- TCR：由

8、链和链组成 T细胞 95%- TCR：由链和链组成 T细胞 5%,肽链结构： - 膜外区(V区和C区)- 跨膜区- 胞浆区,TCR,TCR,由T细胞抗原受体（T cell antigen receptor, TCR）与CD3分子以非共价键结合形成的复合物。 TCR识别由MHC分子提呈的抗原肽，CD3转导T细胞的活化信号。,1、TCR-CD3复合物,TCR是T细胞共有的特征性表面标志;生物学作用：识别抗原; 不能直接识别抗原表位，只能识别APC或靶细胞表面的抗原肽-MHC复合物(pMHC); TCR识别的特点：双重识别（肽+自身MHC），具有自身MHC限制性。,抗原肽,T细胞识别抗原的主要结构,

9、2、CD3分子的结构和功能,- 分布于所有T细胞表面 - 5种肽链组成，常见的是 6聚体，也可以是 - 各链的胞浆区很长，有ITAM基序，能传递活化信号 - 将TCR识别抗原的活化信号传递至细胞内,免疫受体酪氨酸活化基序,二、CD4和CD8分子,CD4和CD8分子的功能： - 辅助TCR识别抗原和参与T细胞活化信号的传导- 又称为T细胞的辅助受体,属T细胞辅助受体，辅助TCR识别抗原:TCR识别自身MHC提呈的抗原肽，CD4/CD8分子识别MHC分子近膜端的非多肽区。 参与T细胞活化信号的转导。 参与T细胞的分化发育。,二、CD4和CD8分子,二、CD4和CD8分子,CD4与HIV感染,CD4

10、+CD8-Th，辅助性T细胞,T cell receptor,CD4,Class II,CD4 (Helper T cell),CD4T细胞亚群,抗原肽,MHC I,CD8+ CTL细胞,抗原提呈细胞,CD8：异二聚体协同受体：- CD8结合MHC-I类分子-MHC限制；- 增加TCR对MHC-I类分子递呈的抗原的敏感性； - 促进TCR识别抗原后的TCR-CD3复合物的信号转导。鉴定T细胞亚群（CD8）的标志,CD8,二、CD4和CD8分子,T cell receptor,CD8,Class I,T cell receptor,CD4,Class II,CD4 (Helper T cell)

11、,CD8 (Killer T cell),CD4-CD8+CTL，细胞毒性T细胞,CD8T细胞亚群,CD4+CD8-Th，辅助性T细胞,CD4T细胞亚群,二、CD4和CD8分子,三、协同刺激分子,CD4 / 8,MHC-II / I,TCR/CD3,1,ICAM-1,B7-1,B7-2,LFA-1,LFA-1,ICAM-3,LFA-3,B7-1,CD28,CD28,LFA-1,ICAM-3,CD2,2,T细胞,APC,CTLA-4,介导T细胞与APC之间相互作用的分子,参与T细胞活化的协同刺激信号主要是1. CD28-CD80/86 2. CTLA-4CD80/863. ICOSB7-H2 4

12、. PD-15. CD2CD586. CD40CD40L 7. LFA-1ICAM-1,组成：同质二聚体，均属于免疫球蛋白超家族 配体：B7分子 (CD80/CD86) (两者同) 分布：CD28 -主要表达于人外周初始T细胞 CTLA-4 - 表达于活化T细胞 功能：CD28 -为初始T细胞提供正性协同刺激信号（co- stimulation），促使T细胞活化并分泌IL-2和增殖。 CTLA-4 - 提供抑制信号给活化T细胞，抑制T细胞分泌IL-2，阻止T细胞活化和增殖。,1、CD28和CTLA-4（CD152）,CTLA-4（CD152） B7,协同刺激 诱导CTLA-4表达,1、CD28

13、和CTLA-4（CD152）,1. CD28和CD152（CTLA4）,Bcl-XL,IL-2,2、ICOS（inducible costimulator）,ICOS：与CD28具有同源性表达：活化的细胞， ICOS配体：B7-H2。 作用：在CD28之后起作用，调节活化细胞产生细胞因子，上调细胞黏附分子的表达，促进细胞增殖。,3. PD-1（programmed death 1）,表达于活化的T细胞。 可抑制T细胞的增殖以及IL-2和IFN-等细胞因子的产生，并抑制B细胞的增殖、分化以及Ig的分泌。 参与外周免疫耐受的形成。,4. CD2（LFA-2）,95%成熟T细胞 其配体为LFA-3（

14、CD58），二者相互作用介导T细胞和抗原提呈细胞及靶细胞之间的黏附。 又名绵羊红细胞（SRBC）受体。,E-玫瑰花,1,1,T cell,B cell,CD40,2,2,CD28,效应,效应,表达：活化的CD4+T细胞 配体: APC表面CD40分子作用：结合CD40，使APC活化，继而使T细胞活化；与B细胞的CD40结合，促使B细胞活化，增殖；,5、CD40配体（CD40L，CD154）,6、LFA-1和ICAM-1,LFA-1(淋巴细胞功能相关抗原-1) (CD11a/CD18 ) - 整合素家族成员,介导T细胞与抗原递呈细胞和靶细胞的黏附。,四、丝裂原结合分子 丝裂原与其受体结合可使静止

15、状态下的T细胞活化、增殖、转化为淋巴母细胞; 植物血凝素（PHA）和刀豆蛋白（Con A）是最常用的T细胞丝裂原。 无特异性，可以多克隆地激活T细胞。,B,B,T,T,T,T,T,刀豆蛋白A,第三节 T 淋巴细胞亚群,按对抗原应答所处状态不同：初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞； 按表达TCR类型不同： T和T细胞； 按CD分子不同：CD4+T和CD8T细胞； 按功能不同：辅助性T细胞(Th)、细胞毒性T细胞(CTL或Tc)和调节性T细胞(Tr)；,一、初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞,（一）初始T细胞：是指从未接受过抗原刺激的成熟细胞，存活期短，高表达CD45RA和L-选择素（CD62L）。主要功能：识别抗原，参与淋巴细胞再循环。 （二）效应T细胞：抗原刺激后活化的T细胞。表达高水平的高亲和力IL-2R和CD45RO。不参与淋巴细胞再循环，而是向外周炎症组织迁移。,