(麻醉专业) 作用于血液及造血器官的药物

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1、作用于血液及造血器官的药物,第二十九章,概述 相关疾病,血栓 防栓、抗栓、溶栓出血 止血、促凝血贫血 对因及补充疗法白血病 抗癌治疗,凝血结果,止血,血栓形成,1.血管破损处,血小板激活,释放凝血物质,出现纤维蛋白网,生理性止血过程,1.血管平滑肌收缩,2.血小板的黏附和聚集 短暂的止血,3.激活凝血系统,4.纤维蛋白形成 有效的止血,5.血液凝固（即血栓形成）,凝血只发生在受损血管局部同时激活抗凝血系统,血液凝固相关知识（一）,血凝概念：是指血液由流动状态变成不能流动的凝胶状态过程。凝血因子：指血浆与组织中直接参与血液凝固的 物质。国际凝血因子命名委员会根据发现的先后顺 序，以罗马数字编号的

2、有13种，即- 。常称作F- F 。,凝血因子的命名,附： PK 前激肽释放酶 Ka 激肽释放酶PL或PF3 血小板磷脂 HMWK 高分子激肽酶、凝血因子称维生素K依赖性凝血因子。 、和HK（高分子激肽原）在凝血反应中起辅因子作用。,凝血过程示意图,TF：组织因子 Ka：激肽释放酶 Pk：前激肽释放酶 HK：高分子激肽原,血液凝固相关知识（二）,各种凝血因子相继激活 凝血酶原激活复合物形成（a-Ga2+ - -PL）凝血酶原() 凝血酶(a )纤维蛋白原 纤维蛋白引起血栓形成,凝 血 过 程,纤溶系统知识,纤溶: 血液凝固过程中形成的纤维蛋白，被分解液化的过程，叫纤维蛋白溶解（简称纤溶）。 纤

3、溶系统: 参与纤溶过程的一系列化学物质组成的系统之。包括：纤溶酶原、纤溶酶、纤溶酶原激活物与抑制物。纤溶可分为纤溶酶原的激活与纤维蛋白 （或纤维蛋白原）的降解（FDP）两个阶段。,由肾血管及集合管 上皮细胞产生,主要药物分类,抗凝血药 纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解抑制药抗血小板药促凝血药抗贫血药和造血细胞生长因子,第一节 抗凝血药,一、间接凝血酶抑制药 肝素 (Heparin) 【来源与化学】 1. 为硫酸粘多糖，分子量大约为5-30kDa。 2. 具有强酸性，带有大量负电荷。 3.最早从肝脏中发现、提取，故名肝素。 4. 现多取自猪肠粘膜及猪、牛肺, 常用其钠盐即肝素钠。 5.多存在于肥大细胞

4、、血浆及血管内皮细胞中。,（一）肝素 (Heparin),【药理作用】 1.抗凝血作用 （1）体、内外强大抗凝； （2）iv.立即作用，灭活多种凝血因子； （3）iv. 10min,血液凝固时间及部分凝血时间（activated partial thromboplastin time,APTT)明显延长； （4）对凝血酶元时间（prothrombin)影响弱,2.调血酯：血管内皮细胞释放脂蛋白酯酶，水解乳糜微粒和VLDL。 3.抗炎：抑制炎症介质和炎症细胞 4.抗血管内膜增生：抑制血管平滑肌增殖 5.抑制血小板聚集：通过抑制凝血酶,【肝素抗凝机制】,1. 加强AT的作用，间接抑制凝血酶。 2.

5、 AT是凝血酶及因子a、 a 、 a和a等含丝氨酸残基蛋白酶的抑制剂，通过与凝血酶精氨酸-丝氨酸肽键相结合，形成AT-凝血酶复合物使酶灭活。 3.肝素可加速这一反应达千倍以上。,【肝素抗凝机制】,肝素AT- 肝素- AT-凝血酶a、 a和a肝素- AT- - 凝血酶复合物 发挥抗凝作用解离 肝素 AT- - 凝血酶复合物 反复利用 被单核-巨噬细胞系统清除,【肝素使AT-抗凝活性机制】,肝素与AT-结合 形成肝素- AT-复合物使 其构型发生改变 活性部位（精氨酸残基）充 分暴露 加速AT-（精氨酸）与凝血因子（丝氨 酸）通过肽键的结合 形成肝素- AT- - 凝血 酶复合物 并抑制这些凝血因

6、子的活性 使 其灭活 起抗凝作用；,【肝素与低分子量肝素不同点 】,肝素通过AT-灭活凝血因子a、 a、a 时,必须同时与AT-和这些凝血因子结合。低分子量肝素灭活凝血因子a 时,仅须与AT-结合;,【肝素抗凝的特点】,1.口服无效，只能静脉给药。 2.肝素作用的靶点多可灭活多个凝血因子-a、a、a、a、a、 激肽释放酶（Ka）和纤溶酶。 3.体内、外均有强大抗凝作用（肝素1u能使1ml血浆不凝）。 4.抗凝作用迅速（肝素iv 10 min 起效），但维持时间短（大约 3-4 h）.,【临床应用】,1.防治血栓栓塞性疾病：防止血栓形成和扩大,对已形成血栓无溶解作用。 2.体内、外抗凝：用于心血

7、管手术、体外循环、血液透析、心导管检查等。 3.DIC-早期的治疗：防止各种凝血因子和纤维蛋白原消耗。可用于脓毒血症、胎盘早剥、恶性肿瘤溶解等所致的DIC。 4.防治心梗和脑梗：可预防大块前壁心梗患者发生的动脉栓塞。,脑血栓、肺血栓、周围动脉血栓等,【肝素不良反应及用药注意】,1.自发性出血 （主要不良反应） 预防和处理 （1）定期监测凝血时间：PTT维持在正常值50-80秒的1.5-2.5倍 （2）停用肝素 （3）应用特效对抗解毒剂鱼精蛋白。 2.骨质疏松（可能与肝素抑制成骨细胞活性有关）。,1mg鱼精蛋白可中和100肝素，每次剂量不超过50mg。,3.血小板减少：血小板减少性紫癜，为5%。

8、发生在用药后7-10天，与免疫反应有关。 4.过敏反应：偶有哮喘、荨麻疹、结膜炎和发热等。孕妇可致早产和死胎。机制：肝素可促进血小板因子4（PF4）释放并与之结合，形成肝素-PF4复合物，再与特异性抗体形成肝素-PF4-IgG复合物，引起病理反应。,【禁忌症】,1.肝肾功能不全者禁用。 2.有出血倾向者（ 溃疡病、恶性高血压、颅内出血、血友病等） 3.孕妇使用引起:先兆流产、早产、死胎和畸胎。,（二）低分子量肝素(LMWH),【常用制剂】依诺肝素、 替地肝素、 弗希肝素 、 洛吉肝素、洛莫肝素（分子量低于6.5kDa)【给药途径】1.静脉给药2. 皮下注射,常用于深静脉栓塞、和肺栓塞的预防和治

9、疗，也可用于心梗、心绞痛、血液透析和体外循环等。,【作用特点】,1.由普通肝素直接分离或降解后分离所得。 2.选择性作用a ，通过加速a灭活发挥抗凝作用 。 3.抗a活性/抗凝血活性比值为1.5-4.0，而肝素为1.0。抗栓作用强，致出血作用弱。 4.对血小板功能影响小。 5.半衰期长，IV.可维持12h; 生物利用度高。 6. 主要不良反应：出血、不易引起血小板减少。,二、凝血酶抑制药 香豆素类（coumarins）,主要有阿加曲班、水蛭素和香豆素类。【常用药品】双香豆素（败坏翘摇素）华法林（苄丙酮香豆素）新抗凝（醋硝香豆素）最初发现于腐败的黄零陵香草属口服抗凝血药,【体内过程】,1.吸收：

10、口服吸收良好，生物利用度几乎100%。 2.分布: 血浆蛋白结合率大于95%；不能透过血脑屏障，但能透过胎盘屏障。 3.代谢和排泄:肝脏代谢；肾脏排泄;血浆半衰期约40h，作用可维持2-5天。,【作用和机制】,1.口服具有抗凝作用 2.抗凝机制为竞争性VitK拮抗剂,阻断VitK环氧化物转变 为氢醌形式。在肝内抑制凝血因子-、前体和抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S的羧化,使其处于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。,香豆素类（coumarins）,谷氨酸羧化酶 、 a、a、a、a 氢醌型VitK VitK环氧化物()香豆素类VitK 环氧化物还原酶,香 豆 素 类 作 用 机 制 示 意 图,维

11、生素K是其辅酶,肝素,-,Vit.K,(抗凝血酶III ),+,香豆素类 拮抗VitK,【作用特点】 1.口服易吸收,故称为口服抗凝药. 2.体内抗凝，体外不抗凝香豆素类抑制VitK抑制凝血因子-（凝血酶原）、前体的羧化(活化);这些过程是在肝脏内进行的.3.抗凝作用缓慢、温和、持久 4.华法林和新抗凝的抗凝作用较双香豆素强而快。,【临床应用】,1.主要用于防治血栓栓塞性疾病：静脉血栓、肺血栓、心房纤颤和心脏瓣膜所致血栓等(可长期服用华法林）。 2.一般与肝素同时-联合使用（序贯疗法） 肝素起效快应急3-4 天停药 香豆素类作用缓慢而持久 3.与抗血小板药合用（阿司匹林，利多铬雷等）可使外科大

12、手术、风心、人工瓣膜置换术后的静脉血栓发生率降低。,【不良反应及用药注意】,1.过量易引起自发性出血（最严重为颅内出血） 处理： 可用大量VitK对抗,但作用缓慢。 病情较重时,要输新鲜血浆、全血对抗(其内含有大量有活性的凝血因子)。 2.影响胎儿骨骼发育 华法林可影响胎儿骨骼和血液蛋白质的羧化作用。,【药物的相互作用】,1.增强香豆素类药物作用的因素 （1）阿司匹林、保泰松、苯磺唑酮、吡唑酮能使血浆中游离香豆素类浓度升高，增加血药浓度。 （2）广谱抗菌药如第三代头孢菌素可增强其作用。 （3）肝病时因凝血因子合成减少，增强其作用。 （4）甲状腺素能增加香豆素类与受体的亲和力；甲氰咪胍、戒酒硫、

13、灭滴灵抑制该类药物代谢，增强其作用。,抑制肠道产生维生素K的细菌，维生素K吸收减少，妨碍凝血因子合成。,2.降低香豆素类药物作用的因素（1）巴比妥类、利福平、灰黄霉素能使该类药物消除增加。 （2）维生素K能增加凝血因子合成，降低该类药物作用。 （3）消胆胺在肠道与华法林结合，降低华 法林的吸收和生物利用度,肝素与香豆素类作用比较：肝素 华法林（苄丙酮香豆素) Haparin warfarin 用法： 静脉 口服 靶点： AT- Vit K（抗凝血酶III） 凝血 a、a、a、 a、 （凝血酶原）、 因子 a、 Ka和纤溶酶 、 解救： 鱼精蛋白 VitK、新鲜血浆、全血 途径： 体内、外 体内

14、 时间： 快 慢、持久,三、体外抗凝血药-枸橼酸钠,【药理作用】枸橼酸钠的酸根与Ga2+可形成难解离的可溶性络合物导致血中Ga2+浓度降低血液凝固过程受阻。,【临床应用】,1. 仅用于体外抗凝 2. 输血时作为抗凝剂（每100ml血浆加2.5%枸橼酸钠液10ml） 注意：输血过快或量大（1000ml以上）可发生中毒， 血 Ga2+降低 可用葡萄糖酸钙抢救。,第二节 纤维蛋白溶解药与纤 维蛋白溶解抑制药,纤维蛋白溶解药 常用药物：链激酶（streptokinase, SK） 尿激酶（urokinase, UK） 纤维蛋白溶解抑制药 (抗纤溶药) 常用药物: 氨甲苯酸（对羧基苄胺、PAMBA） 氨甲环酸 （AMCHA）.,一、纤维蛋白溶解药（溶栓药）,【作用机制 】 间/直接激活纤溶酶原转变为纤溶酶常用于急性栓塞性疾病溶解新近形成的血栓故称为溶栓药；因对已经机化的血栓无效，故应及早使用.,一、纤维蛋白溶解药-链激酶 （streptokinase),