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1、,曾军制作,1,广州医科大学 广州第一人民医院呼吸科 曾 军,难治性哮喘治疗策略,2,1997年，里程碑FACET 研究横空出世： ICS+LABA协同作用一小步，哮喘控制一大步,3,GINA updated 2014.,ICS+LABA成为中重度哮喘的首选控制药物 其他药物如白三烯调节剂等为二线治疗选择,4,2013 AIM调查-亚太：哮喘控制率低,Thompson PJ, et al. Respiratory 2013;18(6):957-967,5,Thompson PJ, et al. Respiratory 2013;18(6):957-967,过去12个月内报告急性发作的患者比例高
2、,GINA updated 2014,指南强调，实现哮喘总体控制（OAC） 应基于控制水平进行个体化管理,每个患者都要根据目前的哮喘控制水平， 同时根据他们的哮喘控制现状的变化，持续不断地调整治疗方案,调整治疗,哮喘治疗药物 非药物管理策略 治疗可变风险因素,评估,诊断 症状控制 & 风险因素（包括肺功能） 吸入技术 & 依从性 患者喜好,监测,症状 急性发作 副作用 患者满意度 肺功能,7,40岁，女性，BMI 32,既往吸烟10年，儿童时有哮喘,近4年有间歇性呼吸困难、咳嗽和喘息,运动耐力进行性受限,曾接受几个疗程口服激素治疗，短时间好转， 现ICS+LABA治疗,FEV1 2.08（65
3、%）；FVC3.15 比值66%。 FeNO 42ppb,病例特点,Thomas A et al. Thorax.2013,8,哮喘,嗜酸性粒细胞性 哮喘,非嗜酸性粒细胞性 哮喘,既往稳定期和AE时 血细胞分类 诱导痰 过敏因素 FeNO 教育 吸入技巧,共识,Thomas A et al. Thorax.2013,9,RG,COPD+哮喘重叠，持续气流阻塞,不考虑嗜酸性粒细胞性哮喘,建议：2周强的松龙试验治疗，观察气道阻塞变化,排除：职业性哮喘或真菌过敏,治疗：锻炼、减肥，也可尝试大环内酯类,Thomas A et al. Thorax.2013,10,RN,可能存在固定的气流阻塞,COPD
4、诊断？,功能性呼吸困难：肺功能尚可，症状明显,可用曲安奈德试验治疗,Thomas A et al. Thorax.2013,11,LH,BMI与肺功能下降有关,如考虑嗜酸性粒细胞性哮喘，则依从性差,吸烟与气道阻塞有关,检查运动耐力,无需进行激素试验治疗,Thomas A et al. Thorax.2013,12,IH,测定气道反应性（AHR）,年龄不支持COPD的诊断,HRCT、痰培养,反复流感嗜血杆菌感染，检测相关抗体滴度,可考虑口服激素试验治疗,Thomas A et al. Thorax.2013,13,哮喘治疗不佳,教育 吸入技巧 依从性,哮喘表型,严重哮喘,职业性疾病 吸烟 肥胖
5、ABPA 运动性哮喘 月经期疾病 气道感染 可能的反流,Eos或中性粒细胞性,气道炎症,Thomas A et al. Thorax.2013,14,哮喘治疗 重视气道炎症,Eos为主炎症,非Eos为主炎症,血和诱导痰Eos,过敏,非过敏,依从性非常重要,FeNO FeNO+ICS应用 口服激素 肌注激素,激素抵抗,反复感染 支气管扩张症 吸烟 固定气流阻塞 肥胖,ICS 全身激素（AE）,Thomas A et al. Thorax.2013,15,哮喘的控制水平与急性加重,部分控制,控制,未控制,急性 加重,月,Pedersen S et al. Prim Care Resp J.2010
6、:3,16,哮喘控制的成本,未控制/严重哮喘 60%,未控制/中度哮喘 23%,未控制/轻度哮喘23%,控制/轻度哮喘 3%,控制/中度哮喘 2%,控制/严重哮喘 1%,17,嗜酸粒细胞炎症,症状,炎症为主 迟发 男性多见 每天症状少,良性哮喘 多见中年 症状少 无气道炎症 气道基本正常,与炎症不一致,肥胖女性 非嗜酸粒细胞炎症 症状高表达,症状出现早 非嗜酸粒细胞炎症 BMI正常 症状高表达,早发过敏 症状、炎症和气道异常相一致,与症状不一致,与疾病一致,难治哮喘,初级哮喘,炎症导向治疗,炎症导向治疗,症状导向治疗,18,固定阻塞,过敏,嗜酸粒细胞激素有效,易急性加重,严重,运动诱发,早发/
7、儿童期哮喘表型,Wenzel SE. Lancet. 2006:804,19,过敏,PMA,阿司匹林敏感,非过敏,严重,嗜酸粒激素有效,迟发/成人哮喘表型,Wenzel SE. Lancet. 2006:804,PMA月经期哮喘,职业,哮喘的不同表型,20,Wenzel SE. Lancet. 2006:804,哮喘控制不佳的原因,21,临床 因素,患者行为相关,医疗 相关,并存疾病：鼻炎/COPD/支扩/阻塞 性细支气管炎/反复吸入/CHF 激发因素：屋尘螨/宠物/职业/运动/ 药物/被动吸烟/过敏原 遗传因素 哮喘类型：阿司匹林敏感/中性粒 炎症/激素抵抗的严重哮喘,依从性差 药物使用方法
8、不正确 吸烟 患者愿望低/治疗目标低 不愿意治疗/或看医生 依赖和相信其他类型治疗,对哮喘评估和治疗不充分 误诊 行动计划不充分 医生期望不高,Scadding G et al. Prim Care Respir.2012:222,22,哮喘未控制/or 哮喘发作2次/年,高剂量ICS/or全身激素,哮喘确诊 PEF/FEV1 激发试验,吸入技巧 接受充分哮喘教育,依从性佳 检查药物记录 吸入装置 测血浆皮质醇水平,其他诊断/重叠诊断,排除学校/工作/家庭环境 过敏/非过敏物质,服用支气管痉挛药物 如有停用,合并基础疾病适当治疗 鼻窦炎 GERD 肥胖 抑郁 焦虑,随访和再评估至少6m 重复诊
9、断,严重抵抗哮喘,23,年龄超过6岁严重哮喘的定义,24,在过去1年哮喘的治疗按GINA4-5级治疗 -高剂量ICS+LABA或白三烯调节剂/茶碱 -或全身激素应用去年的50% 才能控制或仍然未控制哮喘 控制哮喘在高剂量ICS或全身CS减量中恶化,未控制哮喘定义为至少下列一种： 症状控制不佳：ACQ一直1.5，ACT3d/次） 气流限制：支气管舒张剂后FEV180%（FEV1/FVC2000g/d倍氯米松等效剂量） -多数患者以吸入高剂量ICS，无需再加 -增加OCS作为维持治疗,SARP治疗,35,目前有1/3规律口服激素 超过1/2在过去1年用过3次全身激素 OCS最佳治疗时间未确定 持续
10、低剂量是否优于多次间歇给药？ 标记物指导（诱导痰Eos/或FeNO）有争议,肌注曲安西龙可以改善 -气道Eos炎症 -气流阻塞 -预防急性加重 原因：依从性强制提高或其更强的药理作用,安全性问题,36,全身激素：骨折和白内障 -体重增加影响哮喘控制 高剂量ICS：肾上腺抑制和生长延迟 预防措施：按指南预防骨密度的丢失,监测： -持续使用全身激素 -高剂量ICS -监测体重 -血压 -血糖 -眼 -骨密度 -儿童：身高,儿童肾上腺功能抑制,37,ICS也可产生 剂量阈值与个体差异存在 哮喘的严重程度对ICS全身吸收影响（氟替卡松） 采用储物罐减少ICS全身吸收 指南未提出常规监测儿童严重哮喘肾上
11、腺功能,-对儿童严重哮喘吸入高剂量ICS，每年评估 肾上腺功能，并请儿童内分泌专家评估更有帮助 -这些儿童可携带激素警示卡 -应激时如手术中需要全身激素,建议：,激素不敏感严重哮喘,38,对激素缺乏治疗反应 减少或终止激素治疗时哮喘控制恶化 需要分子靶向治疗,30%成人严重哮喘需要联合口服激素治疗 肌肉注射曲安西龙：针对相对不敏感 -改善哮喘控制 -减少痰中EOS -增加FEV1 儿童难治性哮喘：11%对激素不敏感,SABA和LABA,39,严重哮喘存在持续气流阻塞 需要ICS+LABA治疗,策略：逐步增加ICS剂量+LABA -优于单纯应用ICS -优于ICS+白三烯调节剂 -即使症状未达到
12、最佳控制（如ACQ-7或ACT） ， 但其他临床指标到较为满意的控制 儿童研究治疗较少,对-受体激动剂的治疗反应,40,脆性哮喘（brittle asthma） -皮下-受体激动剂特布他林 -反复或持续吸入 单纯使用SABA/LABA不联合ICS， 哮喘控制恶化 严重哮喘可LABA+按需SABA,受体激动剂增加死亡率主要是剂量超过推荐范围 种族：非洲种族对SABA反应差 -非洲裔美国人哮喘治疗失败率高，特别是LABA -肾上腺受体基因型的影响,避免过量使用-受体激动剂,41,过量使用-受体激动剂增加其毒性 现实临床中，治疗儿童和成人严重哮喘 -剂量和治疗时间均超过指南推荐 -安全的上限剂量？,个案报道： -对过量的-受体激动剂患者进行减量， 哮喘控制可以改善 -儿童无证据减少LABA剂量可改善哮喘控制,白三烯通路调节剂,42,联合孟鲁司特疗效不如LABA 对中重度哮喘的联合改善肺功能有一定的疗效 对阿司匹林敏感哮喘可能反应更好 儿童严重哮喘研究少 对成人严重哮喘已用ICS+LABA全身激素者的联合治疗，效果不明显,
