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1、从降尿酸药的选择认识 肿瘤溶解综合征的防治,曹 洋,Your text,here to add your text. here to add your text. here to add your text.,01,02,03,肿瘤溶解综合征 TLS,病例摘要,01,02,病种简介,预防和治疗,03,病例摘要,患者，男，72岁主诉：发现皮肤包块2年余，加重2个月诊断：非霍奇金淋巴瘤（原发性皮肤间变大细胞淋巴瘤）治疗：在营养心肌、抑酸、止吐及水化、碱化的基础上给予CDOP方案（C环磷酰胺0.8g d1、D多柔比星脂质体20mg d12、O长春新碱1mg d1、P甲泼尼龙40mg d15） 化疗第
2、二日血尿酸及血钾明显升高，急予别嘌醇等对症治疗,思 考 ？,别嘌醇可增加环磷酰胺的骨髓抑制是否可以建议换用苯溴马隆促尿酸排泄？,TLS 定义,大量肿瘤细胞发生迅速死亡、溶解，释放出细胞内物质进入血液导致代谢异常和电解质紊乱，而发生的一组症候群。,TLS临床表现,发病率,1.1%-6%,死亡率36%,发生TLS的相关肿瘤,成神经管细胞瘤胃肠道腺癌,乳腺癌小细胞肺癌生殖细胞肿瘤,急性淋巴细胞 白血病高度恶性淋巴瘤骨髓瘤,TLS的促发因素,最多发生于细胞毒药物化疗。 TLS也可发生于非细胞毒药物的治疗，如糖皮质激素，细胞因子（如干扰素），放射和发热等。 化疗是导致TLS的首要因素， TLS多发生于化
3、疗后1 7天（尤以4872 h），这时肿瘤细胞溶解达高峰。 自发性肿瘤溶解综合征,TLS的发病机制,大量肿瘤细胞迅速崩解，将细胞内阴离子、阳离子、蛋白质和核酸代谢产物大量释放于血液,尿酸、血磷、血钾、尿素浓度的增加超出了机体的自我平衡能力,TLS危险因素,Table Characteristics of patients with TLS,1,2,3,4,5,高钾血症,血液生化改变,高磷酸血症低钙血症,高尿酸血症,代谢性酸中毒,氮质血症和肾功能不全,高钾血症,TLS发生尿酸性肾病，使钾排出减少,血钾,肿瘤细胞溶解，大量钾进入血流,TLS发生的代谢性酸中毒，使细胞外液的H+进入细胞而细胞内的K+
4、释出细胞外,血钾,血钾,血清钾的迅速升高可导致心律失常和突然死亡,化疗后12-48小时,高磷酸血症低钙血症,恶性细胞磷含量更高,细胞迅速崩解至大量无机盐释放,继发性低血钙,磷酸钙沉积于肾小管加重肾衰竭,幼稚淋巴细胞中 磷含量较成熟的 淋巴细胞多4倍,增高的磷酸根离子 与血液中的游离钙 结合，形成磷酸钙 排出体外,高尿酸血症,血尿酸升高与外周血白细胞数有关,巨大肿块 (10cm),化疗后肿瘤细胞溶解，使嘌呤代谢产物尿酸在血中浓度显著增加,血尿酸的浓度取决于尿酸生成速度和肾脏排出之间的平衡,高尿酸血症,尿尿酸排出增多，尿pH值低,尿酸以尿酸结晶的形式存在,大量尿酸结晶在肾小管、肾盂、肾盏、输尿管沉
5、淀,发生阻塞，导致急性肾功能衰竭,表现为少尿、无尿及迅速发展为氮质血症,氮质血症和肾功能不全,肿瘤溶解,磷酸盐沉淀于肾小管,肿瘤直接 损伤,出现少尿或无尿,尿酸的结晶沉淀于肾小管、肾盂及输尿管,尿尿酸排出增多,血尿酸显著增高,CAIRO-BISHOP诊断标准,预 防,如何识别高危病人？,病理生理,高白细胞的肿瘤病人 大包块的肿瘤病人(10cm) 高LDH的肿瘤病人(高于正常两倍) 既往有肾功能不全的病人 在化疗前血磷和血尿酸水平增高的病人,具有强大杀伤功能的药物可引起 TLS：皮质类固醇、环磷酰胺、顺铂、甲氨蝶呤、依托泊苷 噻嗪类利尿剂、阿司匹林、顺铂、乙醇、肾上腺素、茶碱等药物因能增加尿酸水
6、平而增加 TLS的风险,药物影响,对TLS的高危人群是否应延迟抗肿瘤药物的治疗?,小化疗预处理,加强水化、碱化尿液,治疗白血病时，如初诊患者白细胞100109L，则须采用白细胞去除术或给予羟基脲以减少白细胞瘀滞的发生。,预 防降尿酸,别嘌醇,预防性使用,重组尿酸氧化酶拉布立酶,可催化尿酸氧化成尿囊素，其溶解度为尿酸的510倍，易于排泄。降尿酸效果显著优于别嘌醇,阻断尿酸生成 化疗前1-2天开始应用,对于即将接受化疗的高度恶性肿瘤患者 尤其是高度恶性淋巴瘤或急性白血病患者,预 防水化和碱化,5NaHC03使尿pH值维持在6.15-7.15，以防结晶沉淀不宜将尿pH值提高到7.15以上，会加重肾损
7、,输液量不应少于3000ml/m2保持尿液量在100ml/（m2h）以上以尽快排出尿酸,水 化,碱 化,碱化尿液能增加尿酸排出 但黄嘌呤及次黄嘌呤的溶解度反而下降 加上别嘌醇的应用，黄嘌呤等代谢产物水平增加 碱性化尿液可能导致黄嘌呤结晶在肾小管沉积 从而加重肾脏损害,预 防,TLS风险评估 低风险患者可以谨慎监测，可以考虑别嘌醇 中危患者应进行7天的别嘌醇预防和水化治疗直至TLS风险消失 高危患者应接受拉布立酶和水化预防 拉布立酶可防止大多数TLS发生，但必须谨慎监测，需要的话可进行重复剂量治疗 当使用拉布立酶预防TLS时，不需加用别嘌醇，可能会降低拉布立酶的疗效 在TLS预防法中不建议进行尿
8、液碱化,紧急处理-监护和检查,监 护,检 查,必要的心电监护监测病人的生命体征监测出入量,血尿素氮、尿酸钠、钾、钙、磷LDH-乳酸脱氢酶,LDH可作为肿瘤增殖快、负荷大、对治疗敏感的重要指标LDH 下降也是肿瘤溶解发生率下降和好转的一个明显标志,紧急处理-水化,静脉水化,输液量和速度,低渗或等渗液 3L/m2d，维持每天尿量3L以上开始治疗前24-48h应用，治疗完成后继续应用48-72h,根据每个病人的心脏功能和尿量进行调整 可给予排钾利尿剂：呋塞米 0.51 mg/ Kg 若仍不能保证足够尿量，可静脉应用甘露醇200500 mg/kg 如果仍尿量不够，适当增加剂量但不必持续应用,紧急处理-
9、碱化,纠正酸中毒 - NaHCO3 予碳酸氢钠(口服或静滴)，使尿PH值7.0 一旦高尿酸血症纠正，应停止碱化尿液,利,弊,可减少尿酸沉积,PH值过高会引起继发性黄嘌岭和磷酸钙在肾内的结晶，并加重低钙症状,紧急处理-纠正高血钾,血钾6 mmol/l 或钾浓度从基线增加25%的患者应当进 行心脏监测 10葡萄糖酸钙（100200mg/kg）抵抗高血钾对心脏的影响； 低钙不易矫治应考虑低血镁存在,可缓慢静脉滴注硫酸镁25100mg/kg； 袢利尿剂，如呋塞米； 极化液- 10 GS+胰岛素（4g GS：1IU RI）促进钾离子进入细胞内，15min起效，可维持12h； 降钾树脂-聚苯乙烯磺酸钠，可
10、于胃肠道内进行钠钾交换； 血钾65 mmolL时行可行血液透析。,紧急处理-高磷血症,氢氧化铝凝胶：50mg/kg.次，q8h复方氢氧化铝片：每46小时口服12g,醋酸钙： 6片/天与磷酸形成磷酸钙排出体外,低磷饮食,延缓磷从 肠道吸收,紧急处理-低钙血症,10%葡萄糖酸钙短期治疗密切监测钙浓度，磷酸盐浓度和肾功能,利,弊,控制低钙症状,增加钙磷的沉积,不治疗无症状 低钙血症,紧急处理-高尿酸血症,在预防药的情况下有效 除了在缺乏G6PD或对拉布立酶过敏时，不作为确定TLS的选择药物,利,弊,阻断黄嘌呤和次黄嘌呤转化为尿酸预防和治疗高尿酸血症所致的急性肾功能不全,对已形成的尿酸无效，需23天才
11、起效增加黄嘌呤体内堆积可能导致黄嘌呤肾病的发生,拉布立酶：0.2 mg/kg/d 治疗持续时间由临床缓解决定 拉布立酶不会造成尿酸前体黄嘌呤的堆积 但该药费用较高,紧急处理,血钾6.5mmol/L,血尿素氮21.428.6 mmol/L 或血肌酐442umol/L以上,持续性高尿酸血症 血尿酸0.6 mmol/L,血磷0.1g/L,少尿2天以上 难治性的流体潴留,以上治疗无效 符合下列条件之一 可进行性血透,紧急处理,水合流体中不能加入钾 在TLS治疗中不建议进行尿液碱化 别嘌醇不作为确定TLS的选择药物 确定TLS患者应当接受拉布立酶治疗 不应治疗无症状低钙血症 有症状低钙血症应当接受葡萄糖
12、酸钙短期治疗，并密切监测钙、磷浓度和肾功能 钾浓度6 mmol/l 或钾浓度从基线增加25%的患者应当进行心脏监测 难治性流体潴留，高钾血症，高尿酸血症，高磷血症或低钙血症是肾透析的适应症 TLS治疗不建议进行腹膜透析 透析应当持续至肾功能、严重电解质紊乱得到足够复原，尿排出量恢复,结 语,近年来由于对发生TLS的高危因素及临床表现的高度警惕，采取积极有效的治疗措施，TLS的死亡率已大大减少。,因为TLS的发生提示肿瘤对化疗高度敏感，故肿瘤消退快；只要采取积极治疗措施，患者的TLS得到控制后，进行下一步的治疗，还可以获得较好的预后。,TLS虽然凶险,但只要有充分的思想认识，做到早期诊断、早期治疗，多数患者可平稳度过危险期。,Thank You!,
