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1、EGFR TKIs耐药后治疗策略研究进展,江苏省肿瘤医院内科 史美祺,TKIs 耐药的方式 药理性和生物性,Nature review, Clinical Oncology Augest,2014,EGFR-TKI获得性耐药机制,Nature review, Clinical Oncology Augest,2014,EGFR 靶基因改变 60%,旁路激活20%,机制不明 15-20%,EGFR TKI耐药后治疗选择,EGFR TKI耐药,继续TKI治疗,加或换化疗,局部治疗,获益程度？ 合适患者？,TKI + 化疗？ 化疗？,哪些患者需要？,新药的研发,二次活检,新药临床研究,RECIST标
2、准进展后持续TKI治疗?,ASPIRATION研究：在RECIST进展后继持续TKI治疗,K. Park , et al. 2014 ESMO Abstract 1223o,结论： RECIST标准耐药后继续TKI治疗是可行的，能够延缓后续的治疗，包括化疗 可能的获益人群为前期TKI治疗有较好疗效者，PS评分相对较好者 需要随机对照研究来验证,PD后新发病灶对比,在PFS1时，PD后未接受厄洛替尼治疗的患者出现新的肺部病灶占比(23.1%)多于PD后接受厄洛替尼治疗的患者(10.8%) PD后继续接受厄洛替尼治疗患者的脑转移发生率(4.3%)高于未接受PD后厄洛替尼治疗的患者(1.3%),K.
3、 Park , et al. 2014 ESMO Abstract 1223o,结论： RECIST标准耐药后继续TKI治疗是可行的，能够延缓后续的治疗，包括化疗 可能的获益人群为前期TKI治疗有较好疗效者，PS评分相对较好者 需要随机对照研究来验证,一线EGFR-TKI治疗影像学进展后EGFR-TKI用于EGFR突变 阳性突变晚期或复发NSCLC的观察研究,设计：多中心、前瞻性研究 目的：评估EGFR+的NSCLC患者一线TKI治疗，根据RECIST标准判断PD后，临床上实际治疗模式 研究人群：一线EGFR-TKI治疗失败的晚期EGFR突变/复发NSCLC 主要终点：根据自RECIST判断P
4、D后继续EGFR-TKI治疗至临床PD的时间,Hosomi Y, et al. 2014 ASCO Abstract 8071.,R-PD=RECIST-PD; C-PD=临床PD,研究结果,R-P DFS=264 d；C-P DFS=461 d；6例(1.3%)患者中止治疗后出现“疾病反弹” 中位自初始TKI治疗中止到开始二线治疗时间：11.5d；294例患者接受后续治疗,R-PD=RECIST-PD; C-PD=临床PD；R-PDFS=无RECIST-PD生存期；C-PDFS=无临床PD生存期,研究结论： 约35%的R-PD但未C-PD的患者持续TKI治疗，中位至C-PD或TKI中止时间为
5、162天，其中40%的患者在R-PD后接受TKI治疗并且至少临床稳定6个月 TKI治疗中止后的“疾病反弹”率低于既往报告 初始TKI治疗直至临床进展(C组)患者的预后看来更好 1/3的患者再次接受EGFR-TKI治疗,Hosomi Y, et al. 2014 ASCO Abstract 8071.,继续TKI+化疗 vs 化疗?,IMPRESS研究：继续TKI+化疗 vs 化疗,随机不包括分层因素，对两类协变量进行校正：年龄(=65岁)，既往吉非替尼疗效 (SD vs. PR/CR)Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.,研究人群基线特征,Mok TS
6、, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.,ORR & DCR (ITT),OR=1.39 95%CI:0.74-2.62 P=0.308,OR1代表对吉非替尼有利Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.,33%成熟度,IMPRESS研究结论,IMPRESS是第一项且唯一一项在一线吉非替尼耐药的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中评估持续吉非替尼联合化疗与单纯化疗的随机III期研究 IMPRESS显示，对于EGFR突变阳性NSCLC患者，一线EGFR-TKI治疗RECIST进展后持续吉非替尼联合顺铂/培美曲塞较单纯顺铂/培美曲塞未能
7、改善PFS，两组间ORR或DCR也没有差异。 OS数据不成熟(次要终点；33%的事件)，不能得出任何结论 安慰剂组的OS较吉非替尼组有延长去势 后续治疗不均衡，安慰剂组接受后续治疗的情况更为有利 IMPRESS结果不支持在疾病进展(RECIST标准)后，二线含铂两药化疗的基础上联合吉非替尼治疗,Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.,化疗与靶向的序贯作用,拮抗作用：EGFR-TKIs将肿瘤细胞阻滞于G1期，减弱了多西他赛在M期的作用(先靶向后化疗),协同作用：EGFR-TKIs可增强多西他赛的促凋亡作用(先化疗后靶向),Davis AM, et al.
8、Clinical Lung Cancer 2006, 7(6): 385-388.,初治、未选择人群：TKI与化疗同步联合 未见生存获益,.,1+1 1：化疗同步联合TKI显示出拮抗作用？,Giaccone G, J Clin Oncol 2004; 22:777-84 Herbst RS, J Clin Oncol 2004; 22:785-94 Gatzemeier U, J Clin Oncol 2007; 25:1545-52 Herbst RS，J Clin Oncol 2005; 23:5892-9,化疗与TKI的间插治疗模式,FAST ACT-II研究：一线治疗,EGFR TKI
9、耐药后：化疗与TKI的间插治疗,TKI获得性耐药 患者27例,继续TKI治疗 d2-16 PEM: d1 中位6个疗程,ORR 25.9% DCR 77.8% mPFS 7.0个月 mOS 11.4个月,吉非替尼的再治疗,入组标准： 在2010年10月前诊断并在2002年7月后接受吉非替尼治疗的日本患者 体力状况(PS) 0-2分，没有接受过根治性外科手术或放射治疗 吉非替尼治疗得到PR、CR或长期SD(6个月以上) 主要目的：评估治疗策略对总生存(OS)的影响,Namba Y, et al. Lung Cancer. 2013 Nov;82(2):299-304.,EGFR M+,一线 吉非
10、替尼,二线化疗,三线 吉非尼替,治疗有效 6个月,1st PD,2nd PD,治疗有效 4个周期,疗效 安全性 生活质量 动态监测EGFR,入组,CTONG1304研究：该项目由南京军区总院宋勇主任牵头的多中心研究,Re-Challenge治疗模式：期待研究结果,EGFR TKI耐药后：临床现象的异质性,Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,个体化治疗,新药临床研究第三代TKI及其它?,30,EGFR-TKI获得性耐药后的治疗选择,换成化疗 局部进展者考虑加用局部治疗 加用化疗 RECIST定义的PD后继续TKI治疗 特别是无症状缓
11、慢进展时 明确耐药机制 & 参加新药临床研究 T790M突变占耐药突变的60% 第三代EGFR-TKI,2014 ESMO Lung Highlights.,第三代EGFR-TKI：针对T790M,Ranson M, et al. 2013 ESMO LBA 33.,AZD9291治疗TKI耐药NSCLC的I期研究数据更新,队列1 20 mg,队列2 40 mg,队列3 80 mg,队列4 160 mg,队列5 240 mg,6个研究组,剂量递增队列 未根据T790M 状态预选,扩展队列 根据本地检测T790M状态结果入组后中心实验室确认 或仅由中心实验室检测,研究人群： 既往EGFR-TKI
12、连续治疗期间影像学疾病进展，对既往EGFR或全身治疗方案次数无限制 EGFR突变型肿瘤或根据Jackman标准获益于EGFR-TKI 主要终点：EGFR-TKI难治性患者(亚洲/西方)的安全性与耐受性 次要终点：定义MTD，药代动力学和初步疗效,Yang J, et al. 2014 ESMO Abstract 449PD,全体可评估患者疗效反应,Yang J, et al. 2014 ESMO Abstract 449PD,AZD9291用于T790M+患者疗效,Yang J, et al. 2014 ESMO Abstract 449PD,第三代TKI的安全性比较,Kim DW, et a
13、l. 2014 ASCO Abstract 8011.,其他耐药基因对应化合物的研发进展,Cancer Month 00, 2014,ALK重排的TKI获得性耐药机制,Nature review, Clinical Oncology Augest,2014,从有效到耐药：仅相差41页!,Page 1693,Page 1734,克唑替尼耐药后的治疗选择,Slide 19,FDA批准Ceritinib用于Crizotinib耐药的ALK（+）NSCLC,46,总结,IMPRESS研究结果不支持在疾病进展(RECIST标准)后EGFR-TKI联合化疗，也许需要进一步明确TKI联合化疗的适合人群。 R
14、ECIST定义的PD后，无症状的缓慢进展患者可能从继续TKI治疗中获益，我们期待更多的研究数据（包括Re-challenge治疗模式）。 克服EGFR耐药的第三代EGFR TKIs（如AZD9291)的研究结果数据理想，尤其对于T790M+患者，且副作用小，将为患者带来显著的获益。 对于ALK重排NSCLC的TKI耐药，目前已经有第二代ALKi（Ceritinb）获批，未来将探索更多的治疗模式。,EGFR TKI耐药后治疗策略：现实版,EGFR TKI获得性耐药,继续TKI治疗？,加或换化疗？,局部治疗？,继续TKI治疗PFS获益3.1月,单用化疗,Tony Mork教授：尽可能长时间的TKI治疗，然后，换用化疗。,寡转移/复发灶,未来发展方向,EGFR TKI耐药后治疗策略：理想版,第三代 EGFR TKI,EP 方案,其他旁路信号通路抑制,免疫靶向治疗？ 化疗？,谢谢您的关注！,
