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1、他汀类药物和新发糖尿病风险,,Contents,他汀类药物引起血糖异常风险的证据,,一、FDA和SFDA警示,,警示他汀类的血糖异常等不良反应和药物相互作用，并修订了药品说明书,,,,二、血糖异常风险的证据,,血糖异常风险的证据之一 -阿托伐他汀,Koh KK, Quon MJ, Han SH, Lee Y, Kim SJ, Shin EK. Atorvastatin causes insulin resistance and increases ambient glycemia in hypercholesterolemic patients. J Am Coll Cardiol. 2010
2、;55:1209-1216.,,Ridker PM,Danielson E,Fonseca FA,et al.Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein.N Engl J Med,2008;359:21952207,血糖异常风险的证据之二 -瑞舒伐他汀,,血糖异常风险的证据之三 -普伐他汀,,Satar的荟萃分析,Satar N, Lancet, 2010, 375:735-742.,,血糖异常风险的证据之四 -强化他汀治疗,,血糖异常风险的证据之五 -绝经期
3、妇女,他汀类药物的应用对于绝经后妇女带来了更高的新发糖尿病风险。,,血糖异常风险的证据之六,,血糖异常风险的证据之七 -匹伐他汀,在PATROL的试验中，对于高脂血症患者，服用阿托伐他汀及瑞舒伐他汀均可以导致HbA1c升高，而服用匹伐他汀则对HbA1c没有影响。,The PATROL Trial Circulation Journal：April 15, 2011，10-1281,,三、他汀类药物引起血糖异常的可能机制,,他汀类药物引起血糖异常的可能机制 之一,他汀类药物可能通过抑制3T3-L1细胞中的葡萄糖转运体4（SLC2A4）的表达，从而减少脂肪细胞对葡萄糖的摄取。,Nakata M,
4、Nagasaka S, Kusaka I, Matsuoka H, Ishibashi S, Yada T. Eects of statins on the adipocyte maturation and expression of glucose transporter 4 (SLC2A4): implications in glycaemic control. Diabetologia 2006; 49: 188192.,,,他汀类药物引起血糖异常的可能机制之二,可能与其使机体内某些代谢产物如类异戊二烯和辅酶Q10的减少有关。他汀类药物可逆的阻断结合HMG-CoA还原酶的活性位点, 从而
5、有效的减少中间产物甲羟戊酸( MVA) 的合成。MVA为类异戊二烯的前体, 也是合成辅酶Q10的必需物。当MVA缺乏时, 必然导致细胞生成类异戊二烯和辅酶Q10合成障碍。,Rizzo M, Spinas GA, Rini GB, et al. Is diabetes the cost to pay for agreater cardiovascular prevention J. Int J Cardiol, 2009。,,他汀类药物引起血糖异常的可能机制 之三,可能抑制葡萄糖诱导的细胞钙离子内流，从而改变细胞内钙浓度对胰岛细胞功能的调控，抑制胰岛素分泌，影响葡萄糖代谢。,,他汀类药物的致糖尿
6、病风险可能与胰岛细胞结构和功能的完整性受损，致胰岛素分泌障碍，引起糖代谢受损相关。,他汀类药物引起血糖异常的可能机制之四,Baker WL,Talati R，White CM,et al.Differing effect of statins on insulin senditivity in nondiabetics:a systematic review and meta-analysis.Diabetes Res Clin Pract,2010,87:98-107,,匹伐他汀（100ng/mL）对细胞摄取葡萄糖没有影响； 而阿托伐他汀（1ng/mL）使细胞对葡萄糖摄取降低,Preiss,
7、 D., et al. JAMA, 2011. 305(24): p. 2556-2564.,*,0,1.0,2.0,对照,阿托伐他汀 1ng/mL,匹伐他汀 100ng/mL,（比率）,葡萄糖摄取,*: p0.05 (vs 对照),他汀类药物引起血糖异常的可能机制之五,,四、他汀类药物在预防CVD风险的地位,,CVD的一级预防,降脂治疗在冠心病、卒中一级预防中的重要作用有充分的循证医学证据，如西苏格兰冠心病预防研（WOSCOPS)、空军得克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究(AFCAPSexCAPS)、日本成人高胆固醇处理一级预防研究(MEGA)、央格鲁一斯堪的纳维亚人心脏事件试验(ASCOT)。
8、在不同人群，包括血胆固醇水平明显升高或无明显升高的心血管病高危人群，多个大规模临床研究一致显示，应用他汀类药物降脂治疗可显著降低各种心血管事件约30，降低卒中约30，且心血管事件绝对危险的下降与胆固醇下降的绝对值密切相关。中美心肺疾病流行病学研究显示，控制血脂水平可使我国人群缺血性心血管病发病危险减少约10。,心血管疾病一级预防中国专家共识2010,,CVD的二级预防,北欧辛伐他汀生存研究( 4S) 、胆固醇和再发事件研究（CARE）、普伐他汀长期治疗缺血性疾病研究（LIPID）、西苏格兰冠心病预防研究（WOSCOPS）、得克萨斯空军冠状动脉粥样硬化预防研究（AFCAPS/TexCAPS）五项
9、大规模临床试验在冠心病防治使上具有里程碑的意义，其共同的特点是采用的降脂药物都是他汀类；冠心病的死亡率和致残率明显降低，尤其是总体死亡率显著降低。这些研究结果充分肯定了应用他汀类进行调脂治疗的临床益处，奠定了他汀类药物在二级预防中的重要地位。,,2011年欧洲血脂异常管理指南,,他汀治疗的最终目的是减少心血管事件，大量研究奠定了其在心血管疾病一级和二级预防中的重要地位。强化调脂的理念已经深入临床。 他汀引发血糖异常和新发糖尿病的不良反应需要我们对他汀的安全性加以关注和理解，以便更好的贯彻指南，推动临床实践安全有效的开展。 目前的文献提示我们：已经上市的7个他汀药物中，瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛
10、伐他汀、洛伐他汀有明确的血糖负面效应；普伐他汀是有争议的存在；匹伐他汀对血糖的影响是中性的，至少现有证据不能证明其对血糖有负面效应；氟伐他汀无相关方面研究。,小 结,,讨 论-CVD的患者,他汀在CVD患者中，二级预防的地位不变。与其他已知能增加新发糖尿病的心血管药物(如-阻滞剂和噻嗪类利尿剂)相比， 他汀类导致糖尿病的几率要小3倍 。重要的是， 他汀类药物预防心血管事件的作用大约是导致新发糖尿病的8倍以上，因此风险-收益比无疑仍然是巨大的。 合并DM：坚持LDLC70mg/dl（或下降50%）为达标值，通过生活方式干预、运动等抵消他汀可能产生的血糖波动。 合并IGR：坚持LDLC70mg/d
11、l（或下降50%）为达标值，通过生活方式干预、运动及必要时加用二甲双胍或（及）糖苷酶抑制剂等抑制糖尿病的进程。如果不合并肾功能不全方面的疾病，可考虑匹伐他汀进行二级预防。关注血糖的变化，至少每3个月做一次空腹血糖及糖耐量检测。 无DM：坚持LDLC70mg/dl（或下降50%）为达标值，治疗过程关注血糖的变化，至少每年做一次空腹血糖及糖耐量检测。,,讨 论-中重度CKD患者,中重度CKD是冠心病的等危症，除了在心血管风险一级预防中的作用之外，他汀还可以延缓肾功能减退，预防发展为终末期肾病。他汀在该类患者中的使用地位不变。 7个他汀药物中，除匹伐他汀无肾功能不全的使用证据外，仅阿托伐他汀的使用无
12、需调整剂量，被认为是CKD患者首选的他汀。 合并DM： 合并IGR： 无DM无论患者处于上述哪一种情况，均需坚持LDLC70mg/dl（或下降50%）为达标值，通过生活方式干预、运动等抵消他汀可能产生的血糖波动。,,讨论-DM患者,所有T1DM合并靶器官受损的患者：他汀的一级预防地位不变。他汀降LDLC至少30%的目标值不变。 不合并CVD、CKD的T2DM患者：他汀的一级预防地位不变。根据2011ADH糖尿病指南，LDLC控制目标为100mg/dL(A)。,由于他汀类药物对心血管系统有毋庸置疑的保护作用， 而其新增糖尿病的绝对风险又远低于其心血管保护作用， 在适合使用他汀类药物治疗的人群中需
13、要继续使用他汀 类药物，特别是对有中度到高心血管风险的人群及有明 确动脉粥样硬化性心血管疾病的人群，他汀类药物的应 用方案和地位无需更改（即使出现了较明确的他汀引发 的血糖异常仍应坚持使用）。,,讨 论-其他患者,对于低危人群中合并代谢综合征或有患糖尿病倾向人群应谨慎应用此类药物；如果使用了他汀类药物，监测血糖变化，一旦出现他汀相关血糖升高，应暂停使用他汀。 对于老年人和绝经期妇女新发糖尿病的风险较高，特别是使用对血糖代谢可能有潜在影响的高剂量或强效他汀类药物时，需注意监测血糖变化，一旦出现他汀相关血糖升高，应根据患者是否存在其他心血管危险因素再行评估他汀的使用与否。,,讨论-中危患者,对中危患者，他汀药物作为一级预防的使用是必要的。但是，在使用过程中一旦出现他汀相关性血糖异常，面对降低心血管风险的获益和他汀引发的血糖异常及新发糖尿病增加这两方面的矛盾，他汀类药物是否应该继续使用，是我们目前所查阅的参考文献所无法解决的问题。这一问题的解决，一方面有待于相关临床试验的继续开展，另一方面也是临床药师在以后的患者用药过程中需要重点关注的。,,讨论-一例他汀引发的血糖异常,药品不良反应信息通报（第51期）,Thank You !,
