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1、致动脉粥样硬化的是LDL-C还是LDL颗粒？,今年，美国研究人员综合了多年临床在使用低密度脂蛋白颗粒数（LDL-P）、载脂蛋白B等检测分析物的临床试验上，对病人的诊断和治疗上的临床试验结果进行了荟萃分析（meta analysis）。其结论是：目前可以使用载脂蛋白B（apo-B）代表LDL颗粒数（LPL-P），符合临床需求。在以往很长的时间里，我们似乎已经习惯以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）对高血脂病人进行诊断和监视，为什么现在开始考虑LDL-P？并且强调使用apo B与LDL-P在临床上基本一致？为了让大家对这个系列问题有较好的理解，本文对血脂检测与相关关内容进行综述。,脂肪和脂蛋白代谢
2、1、脂类代谢与脂蛋白。脂类是细胞能量和结构成分的来源，脂蛋白代谢是脂类代谢密不可分的重要内容，二者均极为必要。胆固醇和磷脂是细胞膜结构必要的。胆固醇是胆酸、维生素D和其他类固醇的前体。脂肪酸，被酯化形成三酰基甘油（甘油三酯TG），是高能量的代谢燃料，也是能量储存的最有效的形式。 脂肪酸代谢的主要组织是肝脏、肌肉、脂肪组织，它们也是主要的储存库房。但是，憎水的脂类在水的环境下不能被自由运送；脂肪酸可与血浆白蛋白结合被运送，但其他脂类成为两性（亲水和憎水）脂蛋白颗粒的组分被运送和代谢。因此，脂类的代谢必须由脂蛋白参与。,2、脂蛋白（lipoproteins），与蛋白质结合在一起形成的脂质-蛋白质复
3、合物。脂蛋白中脂质与蛋白质之间没有共价键结合，多数是通过脂质的非极性部分与蛋白质组分之间以疏水性相互作用而结合在一起。通常用溶解特性、离心沉降行为和化学组成来鉴定脂蛋白的特性。,3、脂蛋白的结构和分类。 脂蛋白是大小不一和各种成分的球形（有时为平圆形），成形的外表面是亲水的；它们的内核含有不融合的憎水脂类（见图1）。脂蛋白颗粒的表面由两性磷脂双层膜、非酯化的胆固醇和载脂蛋白组成，核心由胆固醇酯和TG组成。可以从脂蛋白颗粒的大小、密度、漂浮常数,和电泳移动等确定脂蛋白。目前，按照血清在不同密度的条件下超离心分离各类脂蛋白为最常用的，按此分离的脂蛋白大致上为：乳糜微粒、极低密度脂蛋白（VLDL）、
4、低密度脂蛋白（LDL）、中间密度脂蛋白（IDL）和高密度脂蛋白（HDL）。,在临床上对高脂血症病人以及冠脉综合征病人的诊断和治疗上，推进了全球临床实验室广泛采用简易快速的LDL-C和HDL-C的直接检测方法，用于病人的诊断和治疗目标、或对表面健康群体的健康筛查。需要注意的是，形成动脉粥样硬化的致病因子是LDL，不是LDL-C。长期以来，我们已经习惯将LDL-C视为LDL的量。为什么不可直接对LDL定量？LDL定量与LDL-C有什么差别？,上述内容清楚地说明，导致动脉粥样硬化的是低密度脂蛋白（LDL）。但是，限于至今对脂蛋白检测方法的局限性，其存在以下问题：,（1）区分高、低密度脂蛋白的经典方法
5、是超离心。脂蛋白的这些名称也即按照离心时样品所处的盐密度高低来命名的，但是从来没有真正得到纯化的各类脂蛋白作为这些脂蛋白的参考物质。超离心分离的高、低密度脂蛋白，本身只是依据盐溶液的比重区分的脂蛋白。其实这样分离的脂蛋白无法真正认可是纯的脂蛋白。因此，借胆固醇量表示脂蛋白量从本质上难以说明量值的溯源性。 （2）美国疾病和预防中心（CDC）测定LDL-C的Abell-Kendall胆固醇方法经过酯化、抽提步骤后，最后被检测的可以确认是胆固醇；同时使用纯胆固醇为标准物质，所以在检测血清样品中的胆固醇实现了溯源性。,（3）由于采用检测胆固醇的方法对超离心的脂蛋白进行定量，所以，今天对这些脂蛋白的定量
6、均以脂蛋白胆固醇表示。这也是对脂蛋白定量唯一可行的做法，所以，对LDL的定量自然被改成LDL-C。这样的认识还必须有一个认识为前提，即样品内LDL含量（颗粒数）的多少，假设每个LDL内胆固醇含量大致相似，LDL-C是可以代表LDL颗粒的量。这样的认识现在遭遇了严重挑战，目前面临的问题是两个：一是现有的所有LDL-C直接法方法学存在严重问题，它们与CDC的经典LDL-C方法不相符；特别在真正需要LDL信息的那些心血管疾病，如高血压、糖尿病、高血脂和老年病人，问题更大。二是致病的不是LDL-C，是LDL！是一个个LDL颗粒。在LDL颗粒中含有的胆固醇含量并不一致，即颗粒有大有小；特别是在上述那些病
7、人群体的血液中，LDL颗粒变得小了，所以从LDL-C量来说，血脂代谢“正常”，但是真正的颗粒数并不少，也即这些病人因LDL所致的风险依然很大。,（4）CDC的方法无法直接检测出LDL-C，要通过多个步骤相减得到结果。TC = VLDL-C + LDL-C + HDL-C。因此，LDL-C的“参考方法”不能直接检测LDL内的胆固醇量。而每一个操作程序和具体步骤均引入了实验误差，即使CDC的LDL-C方法被认可为最佳，却无法避免这样复杂分析下LDL-C的真实可靠性。所以，各个LDL-C的直接检测方法厂商均表示它们产品的LDL-C可“溯源”至CDC方法使用的纯胆固醇。这样的溯源性已经变得无意义，就检
8、测值本身的“正确度”也是非常有问题的！,apo B和LDL 载脂蛋白（apolipoprotein，apo）是血清脂蛋白的主要蛋白质成分。载脂蛋白A-I（apo A-I）是高密度脂蛋白（HDL）的主要颗粒结构。载脂蛋白B（apo B）代表了低密度脂蛋白（LDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）的功能本质。每个LDL内只含有一个apo B，因此检测apo B含量可以大致上估计LDL颗粒数。 临床流行病学研究表明，和总胆固醇、HDL胆固醇以及LDL胆固醇一样，apo A-I和B也是心血管疾病危险性的预测指标。因为一个LDL颗粒含有一个apo B分子，有可能通过简单检测apo B浓度（必须以mol单位表
9、达）直接估计颗粒数量。,从分析方法学的角度来说，apo A-I和B测定方法比脂蛋白胆固醇测定方法具有更多的优点。它们在上世纪90年代已经实现了标准化，可直接使用血清或血浆进行检测。 所以，在相同的情况下根据apo A-I和B临界值做出的心血管疾病危险性预测要比用脂蛋白胆固醇临界值预测准确得多。,认识LDL LDL含有一个憎水脂类的核心，几乎全部为胆固醇酯，一个磷脂的外壳和一个大型蛋白分子_载脂蛋白B-100（apo B）。长期以来了解了因颗粒内胆固醇酯量的变异，使LDL颗粒的大小和密度有变异。因为LDL-C检测的是携带在LDL内的胆固醇量，不是LDL颗粒浓度的可靠度量：小而致密的LDL颗粒、较
10、大而漂浮的颗粒具有少得多的胆固醇。 已经有证据形成了概念，即小而致密LDL会更致动脉粥样硬化。即LDL颗粒所有数量，较之LDL-C浓度是对心血管风险更好的预示者。,图3：LDL的结构,核磁共振（NMR）与apo B对于LDL-P的比较 对给定病人估计LDL颗粒数的两个独立（一个为间接的apo B）方法，看来优于LDL-C本身，重要的是在预示心血管事件中它们如何比较。尚不清楚的是，这两个检测模式对于风险分层和评估质量有效性的相对价值。 AACC脂蛋白和血管疾病部最佳实践工作组，对25个发表资料中的85个临床研究进行荟萃分析，以比较apo B和LDL-P在预示心血管事件中的价值。 他们为评估apo
11、 B和LDL-P的可比性，评审了25个临床研究，包含85个由这二者确定的后果。其中21个（84%）研究在85个比较的50个中（58.8%），apo B和LDL-P二者在统计上与临床后果有显著的联系，还有17个比较（20.0%）与后果均无显著联系。有18个比较（21.1%）在apo B和LDL-P间后果相反。 因此，报告接受apo B和/或LDL-P为致动脉粥样硬化颗粒数对CVD风险过筛和治疗导则的指示。,结 论在大部分研究中，apo B和LDL-P二者与临床后果有着可比较的关联。不一致的差异包括两个技术间固有的方法学差异、以及应用于检测apo B的大量方法学和NMR方法的一致性，后者在所有研究
12、中仅在一个实验室使用单一方法等，尚未了解未来的真实分析特性。两个标志物评估CVD风险的能力几乎相同，正如以往由脂蛋白和血管疾病工作组的最佳实践发表的，二者检测一致地展示了较LDL-C更强烈的风险因素。 我们继续支持接受apo B和/或LDL-P作为致动脉粥样硬化颗粒数的指示，成为心血管风险筛查和治疗导则。,LDL-C检测回顾 1、美国CDC的LDL-胆固醇的“参考”方法 检测LDL首先要从血清中分离出LDL。目前在诸如美国CDC研究实验室内，采用分析超速离心技术分离脂蛋白的方法是公认的“参考方法”。血液中的脂肪含量，脂蛋白密度低于其他血清蛋白，由此可以将脂蛋白与它们分离。在确定的密度、温度和离
13、心力的条件下，依据不同脂蛋白漂浮速率分离脂蛋白。分离的脂蛋白只能表达为脂蛋白的质量，这个数值不提供它们含有的脂类或蛋白组成的信息。但是经过超速离心收集足够数量的不同密度下分离的脂蛋白，然后再做多个化学分析确定各个脂蛋白内的某些组分含量。其中，对不同脂蛋白进行胆固醇检测来表示该类脂蛋白的多少是长期的习惯做法。其实也是唯一可行的定量方法。 美国疾病和预防中心（CDC）对总胆固醇（TC）、HDL-C和LDL-C的测定方法被认可为“参考”方法。对LDL-C的定量测定方法被称为量化，即首先在超离心（密度为1.006）下分离去除样品中的VLDL；再以聚阴离子多聚物沉淀离心分离液内的LDL、IDL和Lp(a
14、)；再以Abell-Kendall的胆固醇方法（经酯化、抽提步骤后，强酸显色后比色测定）检测HDL-C值；最后由计算确定样品内LDL-C含量（LDL-C = d 1.006 kg/L 底部-CHDL-C），这样三个步骤的过程为b-量化。胆固醇b量化假设实际上血清内含有的胆固醇有三个主要的脂蛋白类别：TC = VLDL-C + LDL-C + HDL-C。因此，LDL-C的“参考方法”不能直接检测LDL内的胆固醇量。,2.目前临床实验室常用的测定LDL-C的方法：（一） Friedwald公式法 LDL-C(mmol/L)=TC-HDL-C-TG/2.2F计算是以（VLDL）组成恒定的假设为前提
15、，在异常情况下VLDL/TG变化较大，因而在某些病理情况及严重TG血症时不宜应用，且计算值受TC、TG、HDL-C测定值的影响， （二） PVS沉淀法作为常规测定方法（检验学会推荐方法),此方法准确度虽好于F公式，但仍受TC测定的准确性及高TG时，LDL沉淀不完全和试验中血清预处理过程中多种误差的影响。,原理 用聚乙烯硫酸(PVS)选择沉淀血清中LDL，测出上清液中的胆固醇代表HDL-C与VLDL-C之和，所以TC减去上清液胆固醇即得LDL-C值。,（三）国外近几年来相继研制开发的直接测定法，包括消除法、透射比浊法、PEG修饰法、表面活性剂分离法等，均具有无须样本预处理、可进行自动化分析，适合大规模流行病学调查的优点。,应用消除法直接测定LDL-C具有快速、准确等优点，但目前国内外采用沉淀法和F公式计算的实验室仍不少。虽然两法存在一定的不足，但PVS法在确保试剂参考物准确和分离条件规范化、严格操作的基础上，仍不失为较好的方法，并可作为方法比较及质控品定值的依据；F公式在保证TC、TG、HDL-C试剂质量及测定准确的前提下，仍可作为LDL-C的间接测定法，因而在今后一段时间内沉淀法和F公式将与直接法共存并配合应用。,谢 谢！,
