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1、NSAID相关性胃肠病 再认识,NSAID-Related Gastrointestinal Complications,非甾体类抗炎药（NSAIDs）,全球应用最广泛的药物之一 抗炎、镇痛、解热、抗血小板凝聚 治疗风湿性疾病 RA，OA 预防心脑血管疾病 预防结直肠息肉 大多数NSAIDs为非处方药物 布洛芬，奈普生，奈丁美酮，阿司匹林,2,USA 长期服用NSAID的风湿性关节炎患者 胃粘膜的病变发生率5070% 消化性溃疡的患病率在1020% 20000人/年住院治疗 严重的胃肠道并发症年发生率为使用者的14 诱发胃肠损伤而死亡人数2600人/年,Champion G D ,et al.
2、 Drugs,1997, 53(1);6-19. Laine L. Gastroenterology, 2001;120:594606.,NSAIDs相关性胃病发生率,3,77%,9%,14%,235 例活动期 PU,Arthritis53%，RA15.6% common cold6.3% headache6.3% abd.pain6.3%,心血管疾病52.4% 脑血管疾病42.6%,Japan Mizogami.H 2004,4,NSAIDs -Induce GI injuries,NSAID-Related Gastrointestinal Complications=NSAID-Indu
3、ce GI injuries 临床疾病谱 胃粘膜损伤 肠粘膜损伤 小肠 大肠,胃肠道安全性是NSAID的百年难题,5,NSAIDs胃粘膜损伤,胃粘膜损伤 潜在的 对H+的粘膜通透性增加 急性胃粘膜糜烂 消化性溃疡NSAIDs公认是导致PU独立危险因素,6,慢性胃炎(活动期)伴糜烂,胃镜检查,7,胃镜检查,十二指肠溃疡(活动期),8,NSAIDs胃粘膜损伤,损伤机制,局部 次要系统 主要,9,非离子化NSAID 离子化NSAID,含羧基的酸性衍生物,NSAIDs对胃粘膜细胞直接毒性作用,胃腔（酸性环境）,NSAID,细胞毒作用 损伤胃黏膜屏障,10,图,NSAIDs损伤胃粘膜的主要机制,11,N
4、SAIDs胃粘膜损伤,临床特点 内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差 无症状或无痛 1536% 以并发症起病 58% 一项低剂量Aspirin无消化道症状志愿者内镜结果 发现糜烂或溃疡病变占48% PU以胃溃疡为多潜在的致命性出血性溃疡 严重并发症可致死,12,NSAIDs导致胃粘膜损伤高危因素,服用NSAID者增加46倍胃肠道损伤的风险,Laine L.Rev Gastroenterol disord.2003;3(4)30-39,13,Risk factors for NSAID-associated ulcer complications,An Evidence-Based Appro
5、ach to Prescribing NSAIDs. Third Canadian Consensus Conference The journal of Rheumatology 2006;33:1:143,14,NSAIDs胃粘膜损伤风险,用药时间 好发阶段：治疗最初的3个月 1月内危险指数9.8 ，且剂量依赖性 1月危险指数2.8 长期使用 发生率增加 健康人7天之内，发生率低,15,NSAIDs胃粘膜损伤风险,剂量 剂量与危险指数正相关 高剂量倍常规剂量，风险增加 低剂量Aspirin也可发生,16,NSAIDs胃粘膜损伤风险,剂型 胃肠外给药（肌注，肛栓剂） 肠溶Aspirin片剂,
6、改变剂型无助于GI粘膜的保护,17,低剂量Aspirin的安全性？,观察903例心血管疾病长期服用Aspirin患者 低剂量 75225mg/d 平均随访45月,上消化道出血住院41例(4.5%) 危险因素 有PU或UGI出血史(RR 3.1) Aspirin剂量100mg/d (RR 1.8) 安全因素 同时服用抑酸药(RR 0.22) 同时服用硝酸盐类药物(RR 0.73),Serrano P, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1945-53,18,Upper GI Bleeding Risk related to Aspirin Prophy
7、laxis,2.3 (1.2-4.4),3.2 (1.7-6.8),3.9 (2.5-6.3),Weil J,et al.BMJ.1995;310:827-830.,19,低剂量阿司匹林与消化道出血,* P0.01,*,*,*,*,*,*,%,20,NSAIDs胃粘膜损伤风险,NSAID药物种类非选择性 吲哚美辛、布洛芬、Aspirin有选择性 昔康类（美洛西康、尼美舒利）高选择性 COX-2抑制剂 昔布类（ 罗非昔布，塞莱西布）,21,图,NSAIDs损伤胃粘膜的主要机制,22,非选择性NSAIDs发生GI损伤风险,Ann Rheum Dis 2004；637：59,23,COX-2抑制剂,
8、随机对照临床试验荟萃分析 GI风险低于传统的NSAID 特别是严重的致死性的GI并发症危险性明显减少 心血管事件风险增加（罗非昔布，塞来昔布） 心肌梗塞、血管栓塞 潜在预防结肠腺瘤发展,24,COX-2抑制剂,2006年9月FDA公告指出 综合现有的研究数据，NSAIDs基本上都有 潜在的心血管 消化道出血风险 罗非昔布（万洛）撤出市场-心血管风险 FDA要求药物说明书注明 塞来昔布（西乐葆）心血管、胃肠道危险，加上警告黑框 是要求所有非甾体抗炎类处方药的制造商修改说明书，加上同样的黑框警告,25,NSAIDs胃粘膜损伤风险,Hp与NSAID 相互独立的危险因子，两因素共存显著增加消化性溃疡出
9、血的危险性（6.13倍） 根除Hp期望预防消化性溃疡复发 根除Hp对长期服用NSAID者有益处，但不足以预防其相关溃疡病复发,Maastricht -2005共识,26,HP+者暴露于NSAIDs/Aspirin处理,Maastricht -2005共识,感染Hp者使用NSAID患者前应根除Hp治疗 初次使用NSAID者 Hp根治可部分预防DU和/出血长期前瞻性研究表明,患者在成功根除Hp后服用小剂量Aspirin,其诱发上消化道出血的发生率显著降低长期服用NSAID和PU/溃疡出血 预防PU复发和/出血PPI维持优于Hp根治长期服用Aspirin并有显著的临床出血 应检测Hp，如阳性应接受H
10、p根治,27,NSAIDs相关性肠病,NSAIDs 诱发的小肠及大肠损伤 炎症，溃疡、狭窄 肠出血、肠穿孔、肠梗阻、低蛋白血症 累及部位 任何一段肠管均可受累 小肠、结肠、直肠 常见累及部位升结肠、回肠末端,28,NSAIDs相关性肠病发生率,内镜技术发展，NSAIDs 相关性肠病研究受到重视 整体发生率尚不不清楚 但远超过先前认为 漏诊率很高,The journal of Rheumatology 2006;33:1:143,29,three-hit hypothesis,NSAIDs酸性成分直接损伤膜磷脂 损伤线粒体,细胞能量耗竭、大量自由基产生 破坏细胞间结构完整性,肠道粘膜通透性增加
11、黏膜屏障受损,30,Possible mechanism of NSAID-induced colopathy,31,NSAIDs大肠粘膜损伤,结肠炎 嗜酸性细胞性结肠炎（奈普生） 胶原性结肠炎（吲哚美辛、双氯酚酸） 伪膜性肠炎（双氯酚酸） 自发性肠炎（Aspirin和各种NSAID） 加重炎症性肠病 结肠溃疡 结肠膈样狭窄,Mark BTaylor 主编美国急症胃肠病学623624,32,NSAIDs大肠粘膜损伤,临床表现 血便 水样泻 腹部绞痛 缺铁性贫血 大便隐血阳性 直肠损伤肛门疼痛 肛栓剂,Mark BTaylor 主编美国急症胃肠病学623624,33,NSAIDs大肠粘膜损伤,急
12、性并发症 结肠出血最常见的结肠并发症 以憩室出血较为常见 服用NSAIDs 的患者下消化道出血的原因50 %是由于憩室出血, 结肠溃疡仅占11 % 严重腹泻 出血性结肠炎 穿孔,Mark BTaylor 主编美国急症胃肠病学623624,34,Colonic manifestations of NSAIDs,GASTROINTESTINAL ENDOSCOPYVOLUME 50, NO. 1, 1999：122,35,电子肠镜检查,黏膜明显充血水肿、有浅小溃疡形成,36,电子肠镜检查,黏膜有充血出血，浅小溃疡、糜烂 覆盖少量黏液及血性渗出物,37,Stricture at hepatic fl
13、exure,Stricture at distal ascending colon,Histological specimen of large bowel ulcer,38,Etodolac 2年,Air-contrast barium enema showing diaphragm likestrictures in the ascending colon.,Colonoscopic appearance of NSAID-induced diaphragm-like strictures before (A) and after (B) dilation with 15 to 20 mm
14、 balloon dilators.,(A),(B),39,40,NSAIDs小肠粘膜损伤,NSAIDs相关性小肠黏膜损伤比相关性胃黏膜损伤更为常见 对慢性NSAIDs服用者行胶囊内镜检查发现有71的患者发生了小肠损伤 在服用NSAIDs患者中, 炎症及失血部位主要位于小肠而非胃及十二指肠,41,NSAIDs小肠粘膜损伤,NSAIDs相关性肠病临床漏诊率极高 小肠镜及胶囊内镜无法在临床上常规开展 NSAIDs相关性小肠黏膜损伤是一个逐步发生的过程 短期服用NSAIDs肠道副作用较少 当服药超过半年后发生率升高,42,NSAIDs小肠粘膜损伤,小肠溃疡 小肠出血 蛋白质丢失性肠病 回肠吸收功能障
15、碍、肠通透性升高,服用NSAIDs患者，胃镜检查未发现胃黏膜损伤, 如出现不明原因的贫血及低白蛋白血症,应注意是否存在NSAIDs相关性肠病！,43,双气囊小肠镜检查,回肠末端多发浅溃疡,44,NSAIDs相关性肠病的防治,停用NSAIDs 症状和组织学改变可在几天内改善 缺乏疗效确切药物和循证医学资料 水杨酸制剂 有一定效果SASP、新型5-ASA制剂 皮质激素 硫糖铝 抗菌素 无治疗意义甲硝唑 抑制线粒体的氧化磷酸化,45,NSAIDs相关性GI病防治策略,评估潜在危险因素 心血管事件（CV）的高危人群？ NSAIDs相关性GI病的高危人群？严格用药适应证 是否需要服NSAID？ 疗程？
16、剂量？,根据相关风险制定相对安全有效方案 降低相关GI并发症的风险,46,NSAIDs相关性GI病防治策略,如何降低相关GI并发症的风险？ 避免应用NSAID是最好防治措施 识别NSAIDs相关性GI病的高危人群 使用胃粘膜保护性药物PPI，胃粘膜保护剂 应用安全的NSAIDs选择性COX-2抑制剂 评估心血管事件高危人群,47,NSAIDs使用临床指南 AGA 2006,48,Guidelines for the use of NSAID/Coxib,An Evidence-Based Approach to PrescribingNSAIDs. Third Canadian Consensus Conference The journal of Rheumatology 2006;33:1:143,49,关于处方NSAIDs的建议 AGA 2006,50,胃粘膜保护性药物,胃粘膜保护性药物 PPI 奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑 雷贝拉唑、埃索美拉唑 前列腺素 米索前列醇（Misoprostal） 胃粘膜保护剂 硫糖铝、替普瑞酮、铝碳酸镁,
