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1、泌尿系结石成因及防治新进展,华中科技大学同济医学院 附属同济医院泌尿外科 叶 章 群,结石成因的新观点与假说,1. 细胞膜磷脂异常参与特发性草酸钙结石的形成 1) 特发性草酸钙结石患者的细胞膜磷脂异常:花生四烯酸含量增高，而亚油酸含量下降花生四烯酸含量/亚油酸含量的比值增加 2) 患者细胞膜磷脂异常与膜草酸转运异常增加相关联 3) 患者膜草酸转运异常增加可能与草酸的主要转运通道跨膜蛋白band 3蛋白异常磷酸化有关,细胞膜模式图：磷脂异常影响草酸转运通道蛋白的磷酸化，导致草酸转运异常增加,4) 膜草酸转运增加促进高草酸尿的形成，导致草酸钙结石5) 试验性治疗:Baggio B等人给特发性草酸钙
2、结石患者口服鱼油30天，改善细胞膜的脂类组成后，患者尿中钙、草酸排泄明显减少6) 我们的研究结果：鱼油能抑制实验性高草酸尿症大鼠体内草酸钙结晶形成，减少尿钙排出，减轻肾脏损害。,食用鱼油,口服鱼油使细胞膜 磷脂异常得到改善,6) 以上研究提示特发性草酸钙肾结石病人的特点为磷脂、花生四烯酸水平的系统化（全身）缺陷，表现为离子交换功能异常，可能受遗传控制，被认为是一种细胞分子疾病。参考文献 Gambaro G,Petrarulo M,Nardelotto A,et al.Erythrocyte transmembrane flux and renal clearance of oxalate in
3、 idiopathic calcium nephrolithiasis.Kidney Int,1995,48(5):1549-1552 Baggio B,Gambaro G,Zambon S,et al.Anomalous phospholipids n-6 polyunsaturated fatty acid composition in idiopathic calcium nephrolithiasis.J Am Soc Nephrol ,1996,7(4):613-620 Baggio B,Gambaro G,Zambon S,et al.Anomalous phospholipids
4、 n-6 polyunsaturated fatty acid composition in idiopathic calcium nephrolithiasis.J Am Soc Nephrol ,1996,7(4):613-620 Baggio B,Priante G,Brunati AM,et al.Specific modulatory effect of arachidonic acid on human red blood cell oxalate transport:Clinical implications in calcium oxalate nephrolithiasis.
5、J Am Soc Nephrol,1999,10 Suppl 14:S381-384 Jennings ML,Adame MF,Characterization of oxalate transport by the human erythrocyte band 3 protein.J Gen Physiol.1996,107(1):145-159 Bordin L,Brunati AM,Donella-Deana A,et al.Band 3 is an anchor protein and a target for SHP-2 tyrosine phosphatase in Human e
6、rythrocytes.Blood.2002,100(1):276-282,2. 特发性复发含钙结石（IRCU）是一种发生在细胞水平的疾病,氧化/抗氧化失衡、矿物质代谢紊乱可能是发病原因之一 1) 在IRCU病人中发现多种代谢异常：尿、血和红细胞中钙、磷、镁等矿物质含量及比值异常2) 血浆中抗氧化物质含量明显减少与血尿酸及白蛋白浓度降低、尿酸排泄增多以及代谢率降低相关可促进尿磷的排泄3) 尿钙呈持续过饱和状态，具体机制仍未明了4) 推测含钙结石结晶的形成，源于内源性氧化损伤细胞（包括肾小管细胞）参考文献Schwille PO, Manoharan M, Schmiedl A.Is idiopa
7、thic recurrent calcium urolithiasis in males a cellular disease? Laboratory findings in plasma, urine and erythrocytes, emphasizing the absence and presence of stones, oxidative and mineral metabolism: an observational study.Clin Chem Lab Med,2005,43(6):590-600.,3. 炎症与尿石成因的关系MCP-1介导的炎症反应是结石形成早期的关键步骤
8、 1) 单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)是一种强效的趋化细胞因子，可在多种细胞中产生2) 动物实验发现用草酸钙结晶刺激NRK52E大鼠肾小管上皮细胞 MCP-1蛋白表达明显增加单核细胞和巨噬细胞聚集到结晶沉积部位并包绕结石结晶 形成结石3) 自由基可能参与MCP-1 的表达上调4) 一水草酸钙结晶和过多的草酸盐离子刺激肾小管上皮细胞产生一系列反应， 通过MCP-1诱导肾脏的局部损伤和炎症，促进结石发展,5) MCP-1介导的炎症反应是结石形成早期的关键步骤6) MCP-1介导的炎症反应在非感染性结石的形成中发挥重要作用参考文献 Umekawa T, Chegini N, Khan SR.In
9、creased expression of monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) by renal epithelial cells in culture on exposure to calcium oxalate, phosphate and uric acid crystals.Nephrol Dial Transplant. 2003,18(4):664-669. Umekawa T, Chegini N, Khan SR.Oxalate ions and calcium oxalate crystals stimulate MCP-1
10、expression by renal epithelial cells.Kidney Int. 2002,61(1):105-112.,4. 草酸钙结石成因的新理论： 缺氧诱导结石形成1) 肾乳头部缺氧 肾小管损伤尿液酸化异常 促进结晶附着2) 如果血管损伤参与结石形成，则低氧进一步加剧（注：如动脉粥样硬化等血管损伤导致间质钙化 ）3) 乳头部缺氧可增加对草酸毒性的敏感性（注：草酸作用于小管和间质细胞，导致腔内结晶粘附）参考文献 Knoll T, Steidler A, Trojan L, et al. The influence of oxalate on renal epithelial
11、 and interstitial cells.Urol Res,2004,32(4):304-309. Knoll T, Steidler A, Trojan L, et al.The influence of oxalate on renal epithelial and interstitial cells.Urol Res,2004,32(4):304-309.,肾小管损伤致结晶附着,肾乳头部缺氧致钙斑形成,1) 特发性结石病是一类复杂的、多病因的疾病，是遗传因素和环境共同作用的结果2) 本病为多基因病，单个易感基因常见，足够多的易感基因才能致病，环境因素亦起着举足轻重的作用3) 多基
12、因病随易感基因的增多，发病更严重、更多样，发病时间更早，疗效更差4) 发病年龄、发病频率及再发病严重性的重大差异反映了受累基因的数目不同,多基因遗传基础,5. 特发性结石的多基因遗传基础,5) 明确认可的危险因子包括高草酸尿、高钙尿、低枸橼酸尿、高尿酸尿及成石抑制物缺乏，可能参与这些危险因子作用的基因已被提出6) 侧重于易感基因及主导基因的研究，也是今后基因治疗的靶点7) 至少3个等位基因位点与草酸钙结石病有关8) 女性患者往往携带更多易患性等位基因，其子代患结石的危险性比男性患者子代高得多,9) 按照多基因遗传病的累积效应：家族中患结石症的亲属越多，家族成员形成结石的危险性越高，但只有在足够
13、量的环境因子的相互作用下才易发病。10) 可能的相关易感基因包括 特发性高草酸尿 外源性高草酸尿：delta-6-去饱和酶基因 内源性高草酸尿：乳酸脱氢酶（LDH）基因、4-羟-2-酮戊二酸醛缩酶（HKA）基因、乙醇酸氧化酶（GO）基因、丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）基因、丙氨酸乙醛酸氨基转移酶（AGT）基因和D-甘油酸脱氢酶（DGDH）基因等 特发性高钙尿症： 维生素D3受体（VDR）基因 细胞膜钙泵（Ca2+/Mg2+-ATP酶）基因 氯离子通道-5（CLCN-5蛋白）基因 钠-钙交换子（在肾脏远曲小管处调节钙重吸收功能较活跃）基因 钙敏感性受体(CaR)基因 1,2维生素D羟化酶基因 肾
14、脏钠依赖型磷酸盐转运子基因,特发性低枸橼酸尿：与BsmI 和 TaqI VDR基因多态性有关 特发性草酸钙结石成石基质或抑制物异常：可能与尿凝血酶原片段1、骨桥蛋白、肾钙素、bikunin蛋白、单核细胞趋化蛋白-1等蛋白及其基因异常有关 基因的多态性分析正越来越多地用于草酸钙结石的分子研究，如研究发现血管内皮生长因子基因和上皮细胞钙粘蛋白基因多态性是草酸钙结石的基因标志参考文献 R.W.E. Watts.Idiopathic urinary stone disease: possible polygenic aetiological factors.QJM 2005,98(4):241-246
15、. Sutton RA, Walker VR. Enteric and mild hyperoxaluria. Miner Electrolyte Metab，1994,20(6):352-360. Holmes RP, Goodman HO, Assimos DG. Dietary oxalate and its intestinal absorption. Scanning Microsc，1995,9(4):1109-1118. Lindsjo M, Danielson BG, Fellstrom B,et al. Intestinal oxalate and calcium absor
16、ption in recurrent renal stone formers and healthy subjects. Scand J Urol Nephrol,1989，23(1):55-59. Goodman HO,Brommage R, Assimos DG, et al. Genes in idiopathic calcium oxalate stone disease. World J Urol，1997,15(3):186-194. Baggio B, Priante G, Brunati AM, et al. Specific modulatory effect of arachidonic acid on human red blood cell oxalate transport:Clinical implications in calcium oxalate nephrolithiasis. J Am Soc Nephrol,1999,10 Suppl 14:S381-384. Baggio B, Plebani M, Gambaro G. Pathogenesis of idiopathic calcium nephrolithiasis: update 1997. Crit Rev Clin Lab Sci，1998,35(2):153-187.,
