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1、Q-T间期延长综合征 的诊治进展,谢利剑 上海市儿童医院心内科,历史和现状,1957年Jervell和Lange-Nielsen等首先报道了1个LQTS家系，该家系中4个小孩有QT间期延长和晕厥，并伴有耳聋，其中3个小孩猝死，后被称为Jervel-Lange-Nielsen综合征（JLNS），呈常染色体隐性遗传型，少见 1963，1964年Romano和Ward等分别报道了同样具有家族倾向的心脏病，但不伴耳聋，后被称为Romano-Ward综合征（RWS），为常染色体显性遗传型，常见 1985年该类心脏病统一命名为长QT间期综合征,1991年，Keating等首先发现有关LQTS的第1个染色体
2、位点，并于1996年发现LQT1致病基因，为LQTS分子生物学遗传机制和遗传与临床的关系奠定了基础，使得 LQTS的研究取得了突破性进展 目前，已清楚地阐明了LQTS的5个致病基因，5个基因中177种基因突变已被鉴别 基因突变类型包括错义突变、移码突变、无义突变、缺失突变、剪接点突变,主要内容,LQTS概述 分子遗传学研究进展 发病机制 临床特点 不同基因型的心电图特点 诊断：诊断标准；基因诊断 治疗：常规治疗；基因治疗,概述,LQTS常伴恶性室性心律失常 因尖端扭转型室速、室颤、心室停搏而致晕厥和猝死，不伴心脏体征而易被误诊为癫痫 本报告所指LQTS为家族性肾上腺素依赖性Q-T间期延长，往往
3、有但也不一定有家族史，较少患者有耳聋，心电图显示Q-T间期明显延长，可达0.440.76秒；因室速、室颤或心搏骤停而致反复发作性晕厥甚至猝死 获得性（acquired）Q-T间期延长不属于本报告所述范围,分子遗传学进展,根据基因异常类型LQTS被分为以下几种,LQT1型：此型占先天性LQTS的42%，突变位于11号染色体上的KCNQ1基因，编码IkS通道的亚单位，导致通道蛋白异常，动作电位平台期K+外流减少，致心肌复极时限延长 此型患者通常在10岁以前发病，常在体育锻炼和交感神经兴奋时发作晕厥和突然死亡，-肾上腺能受体阻滞剂可有效预防心律失常的发生,LQT2型：此型占先天性LQTS的45%，发
4、病的平均年龄为12岁。编码IKr通道蛋白的HERG基因突变，可导致LQT2型患者K+通道数目减少，有的患者也可致通道功能的异常。通道功能异常的患者发生心律失常的风险高于通道数目减少的患者。有研究显示当Irk通道功能受到抑制时，并不一定让动作电位时限延长，而是增加了心肌复极时的离散度 此型患者当声音刺激和情绪激动时更容易诱发心律失常,LQT3型：此亚型占先天性长QT综合的5%。是位于3、5号染色体上的编码INa通道蛋白的SCN5A基因突变。SCN5A基因变异时，钠通道失活状态不稳定，导致其在复极化过程中反复开放，平台期延长，Q-T间期延长，此亚型患者常因心动过缓而发生心律失常 通常在睡梦中死去，
5、极少在运动中发病,LQT4定位于4q25-27。该基因非常少见，尚未 被克隆出，编码的性质也不清楚，有待于进一步研究 LQT5型:占先天性长QT综合征的3%，突变位于编码Iks通道蛋白亚单位的KCNE1基因，引起显著的动作电位时限延长和QT间期明显延长,LQT6型：此型患者占先天性LQTS的2%，突变位于21号染色体，编码Ikr通道蛋白亚单位的KCNE2基因，亚单位既可与HERG编码的亚单位形成Ikr通道蛋白，也可与KCNQ1编码的亚单位组成Iks通道蛋白，因此KCNE2基因突变可由于Iks和Ikr通道功能异常而延长心肌复极时限,发病机制,此病的心电图变化及TdP的发生历来被认为与支配心脏的左
6、、右交感神经的作用不平衡有关 主要是由于左侧交感神经的活动力增强而右侧交感神经的活动力低于正常，心室颤动阈也可能低于正常，故易发生室颤 -肾上腺素能阻滞剂及左侧星状神经节切除术可使部分患者Q-T间期恢复正常并减少或终止心律失常的发作支持上述理论 大部分病例分居几个家系，显然与遗传有关,TdP发病机制,早期后除极（early afterde polarization，EAD）和触发活动 LQTS患者的主要临床表现和致死原因是TdP，且TdP不能被程序期前刺激诱发和终止，说明TdP不是由于折返性机制引发 目前的实验及临床研究结果已明确，LQT2和LQT3患者动作电位时限（action potent
7、ial duration，APD）延长，产生EAD及触发活动，诱发TdP,而TdP持续可能是反复的EAD及触发活动和折返激动共同参与 LQT1患者约占全部LQTS患者的50%，但因IKs减低而产生EAD并诱发TdP的实验及临床证据尚不分，LQT1动物模型及TdP发生机制未完全统一,EAD和TdP具有易在心动过缓时发生、可被低钾、低镁所诱发和快速起搏、镁剂治疗有效的特点。此外，其他研究亦发现早期后除极可能与U波形成以及T、U波形态的改变有关。因此，最近不少人认为其为TdP的发生机制 晚期后除极具有可被儿茶酚胺和快速起搏所诱发的特点，从而引起特发性QT间期延长综合征的患者发生TdP,临床特点,年龄
8、：多见于幼儿和青少年，围产期发现者罕见，有或无家族史，个别呈先天性耳聋。不发作时表现与常儿无异 诱因：情绪激动或运动应激时，也可因游戏、大的噪音刺激等为契机而发生 症状：反复发作晕厥，表现抽搐、苍白、发绀、呕吐。用药物治疗或自行终止后表现嗜睡、疲乏、头痛，易被误诊为癫痫,LQTS的典型临床症状是TdP引起的反复短暂性晕厥和心脏性猝死，常无前驱症状 TdP的诱因可能有两个，一是伴QT间期显著延长的心动过缓，二是窦性心动过速加上交感神经张力亢进，且后者常可自行终止,新生儿期早发现，早诊断，并及时治疗可预防发生严重心律失常和猝死，且能及时作家族成员筛查 围产期LQTS可在产前24-40孕周发现胎儿持
9、续心动过缓，心律失常；胎儿或出生后心电图可见Q-T间期延长，反复TdP，间歇性T交替等 随访心电图与Holter记录示持续LQTS表现 胸部X线检查、超声心动图、脑电图检查与其他实验室检查均正常 用心得安或心律平治疗能成功地控制心律失常但也有因病情严重或治疗失效而死亡,心电图特点,基本节律为窦性，心率较缓慢，约70次/min 晕厥发作期间的心电图表现为T波宽大，直立或倒置，Q-T或Q-U间期延长，达0.44-0.76秒;U波高于T波，T-U融合，不易分辨 Q-Tc延长的程度与发生心脏危象有关 室早偶见或频发，呈二联律，多源性 个别患者静息时Q-T间期正常,心电图特点,晕厥发作前的心电图心动周期
10、延长于不发作时的基本心动周期晕厥发作时记录到尖端扭转型室速（Tarsade de Pointes），每隔3-10次心搏波群方向倒转。发作时间短暂者可以自行终止,心电图,DOWS波：在室早或室速发作前后T波终末段常可见到附加波，呈钝圆型，其形态、幅度、大小有差异，可时隐时现，忽高忽低，或正或倒，称舒张期振荡波（Diastolic Oscillary Waves DOWS） DOWS不是u波，而可能是心室肌后除极（afterdepolarization）电位振荡在体表心电图上的反映。若频繁出现，是危险信号，往往继以TdP或室颤,偶见二度II型2：1房室传导阻滞 阻滞部位在希氏束远端,可见T交替（T
11、 alternans），为患者心肌延迟除极不常见的心电图表现，表示心电不稳定，局部复极不一致。但T交替没有明显的独立引起心脏危象的危险，个别患者随年龄增长T波可渐趋正常,不同基因型的心电图特点,不同基因型心电图ST-T波图形特点： LQTl：T波早期出现，T波宽大，时限延长伴基底部增宽 LQT2：T波振幅低，伴或不伴有双峰(humpandbump) lQT3：ST段平直延长，T波延迟出现(T波时限和振幅正常，或T波狭窄高耸，很少出现双峰)和心动过缓,资料表明：LQT1和LQT2具有典型心电图图形者均占88，LQT3具有典型心电图图形者仅占65不同基因型间的ST-T波形，在LQTl和LQT2之间
12、可出现某种程度重叠，有时LQTl和LQT2为正常ST-T波形。新近，Zhang和Vin-cent研究组的研究显示:常见LQT1、LQT2、LQT3的不同基因类型的患者，心电图有一定的特征性改变，其准确性达70%以上 因此根据心电图ST-T波形态可初步判断LQTS基因型，有利于简化LQTS致病基因的筛选步骤，节约时间和费用，有重要的临床意义,诊断,对有不明原因抽搐、晕厥史的病例特别是有晕厥、猝死、耳聋家族史者，尤其是儿童和年轻人,运动、情绪激动诱发的晕厥和猝死应作心电图检查并筛查先证者家族 必要时在有监护条件下作运动试验，Valsava动作，冷加压试验、静脉注射儿茶酚胺类，听力刺激检查等以促发L
13、QTS,诊断标准,Schwartz等于1985年首先提出LQTS的诊断标准，又于1993年以记分法进一步提出更合理的诊断标准：记分范围0-9分:1分者LQTS可能性小2-3分者可能性中等4分者可能性极大,1993年LQTS诊断标准,基因诊断,有条件者每一LQTS患者必须作基因诊断，当发现基因畸变，全部家族成员均应筛查，查出病变畸形携带者给以指导，避免紧张和剧烈运动，并给以抗-肾上腺素能药物治疗防止猝死 因很高百分率的临床病例存在基因的数种不同的畸变，使大面积筛查十分困难，故基因诊断目前应限于先证者LQTS的临床诊断充分确立，有可靠临床基础的可疑家族,基因诊断方法,连锁分析（linkage an
14、alysis）可用以发现引起病变的畸变的染色体。连锁分析建立于使用位于接近病变基因的多形染色体标（polymorphic chromosomal markers）分3个步骤进行： （1）基因连锁在哪个染色体上？ （2）基因与哪种已知基因连锁？ （3）分离出新的基因,畸变分析(mutational analysis) 当基因连锁在家族中被确立以后，应仔细筛查病变基因所在的染色体畸变的性质目前100%SCN5A（LQT3基因），60%HERG（LQT2基因）与50%KvLQT1（LQT1基因）病例的完全基因组顺序可供畸变分析，故诊断的正确性有限，筛查阴性可发生于40%-50%病例,治疗,受体阻滞剂
15、:是儿茶酚胺依赖性的如LQT1、LQT2的首选治疗；但对间歇依赖性的如LQT3可能效果不明显 剂量尚未统一，但常较大（14mg/kg） 有效指标：症状缓解、发作减少、QT缩短、T波变形改善 历时较长的TdP以静注异丙肾上腺素为首选。异丙肾上腺素能增加心肌的传导速度，缩小各部分心肌复极的时相差别而使折返运动不易形成，故对TdP的疗效较好 疗效不满意时可该用或加用利多卡因、杜冷丁、溴苄胺、苯巴比妥等,左侧星状神经节切除术：选择切除左胸1-4或1-5星状神经节。因术后增加了心室颤动阈，可避免发生心室颤动。一般认为用心得安无效时即作此手术 如术后仍有晕厥发作应加服心得安 各种治疗措施无效或不完全显效时
16、可在体内埋藏自动除颤器。合并房室传导阻滞，对药物治疗后或发作TdP前心率特别缓慢者可考虑使用埋藏式人工起搏和自动除颤联合装置（Implantable Cardioverter Defibrillators）更为理想,Q-T间期的离散度,一些学者对先天性LQTS的Q-T离散度（Q-T dispersion Q-Td）和心率校正后的Q-T离散度（Q-Tcd）进行了不少研究。Q-Tcd值对预测LQTS发生室性心律失常和晕厥以及观察治疗效果有较高的价值，是简便易行的测量心室肌复极离散的方法,其法为测12导联心电图的Q-T间期，求得各导联间最大和最小的Q-T和Q-Tc间的差值Q-Td = Q-Tmax
17、Q-Tmin，Q-Tcd = Q-Tcmax- Q-Tcmin 健康人Q-Tcd的正常值有20-25ms、4010ms、4611ms、4614ms、6516ms等 LQTS的Q-Td与Q-Tcd值明显延长，Q-Tcd为12050ms、15658ms、161.4334.36ms等，尤以晕厥和发生TdP前增加更显著,-受体阻滞剂心得安等药物治疗有效控制晕厥后，Q-Tc和Q-Tcd均明显缩短。因此可应用Q-Tcd来预测LQTS发生心律失常的危险性，观察药物与胸高位交感神经节切除的效果 LQTS的疗效不应以Q-Tc是否缩短来衡量而应以长期随访无晕厥，Q-Tcd缩短作为指征 有学者共同侧定Q-Tcd和心室晚电位（VLP），发现二者呈正相关。VLP阳性组Q-Tcd显著高于VLP阴性组。Q-Tcd和VLP测试结合可增加预测导致室性心律失常的可靠性,
