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1、流行性出血热 （肾综合征出血热）,Epidemic Hemorrhagic Fever，EHF (Hemorrhagic Fever with renal syndrome,HFRS),流行性出血热概述,流行性出血热（epidemic hemorrhagic fever）属于病毒性出血热中的肾综合征出血热(hemorrhagic fever with renal syndrome HFRS),是以鼠为主要传染源的自然疫源性疾病。 临床表现发热、休克、出血和肾功能衰竭 流行于许多国家，我国为重疫区。,【定义与概述】,病毒性出血热共13种，分为有肾损及无肾损两大类。 在我国主要为肾综合征出血热（h
2、emorrhagic fever with renal syndrome,HFRS）。 我国称流行性出血热 (epidemic hemorrhagic fiver,EHF)； 朝鲜称朝鲜出血热 (Korean hemorrhagic fever,KHF)； 苏联称出血性肾病肾炎 (hemorrhagic nephrosonephritis,HNN)； 特异性血清学诊断及病原学的确立，1982年世界卫生组织统一定名为肾综合征出血热。,病毒性出血热分类,流行性出血热发病简史（1）,流行性出血热（EHF）：在我国的发生情况应当追溯到1935年，日本士兵在我国东北森林草原地带发生EHF，曾误诊为“出血
3、性子斑”、“异型猩红热”、“急性肾炎”和“出血性斑疹伤寒”。 1938年7月在绥芬河流域的二道岗，有20名士兵患EHF，当时称“二道岗热”。 1939年912月日本骑兵在孙吴演习，20人患EHF，6人死亡，当时称“孙吴热”； 1940年在黑河附近日本士兵236人患EHF，死亡26人，当时称“黑河病”；同时期在日本驻军所在地，如永安、三江、北安和延边等地均发生EHF，当时延边地区称EHF为“间岛热”。,流行性出血热发病简史（2）,1941年日本军队曾报告，在出兵东北的百万日军中有12000人患EHF，病死率高达30%；1942年虎林发生102例EHF，死亡15人，当时称“虎林热”。 1942年日
4、本陆军军医部将上述不同名称的疾病，统称为流行性出血热。我国自1950年黑龙江省发生18例EHF病人后，年年都有EHF病例发生，只不过当时是一种农村病（也就是90%以上的病例都是农民），对广大人民群众来说，可能是有点陌生。,流行性出血热病原学,早期出血热病原研究,日本军国主义侵略和统治我国东北期间，日军侵略军进入疫源地后，曾遭受自然疫源性疾病出血热等的威胁。1940年由日本军医中将石井四郎主持成立了关东军第731部队，本部设在哈尔滨平房，外地设有4个支队，孙吴为其中支队之一，番号为“673”部队。 “731”部队1938年新定的课题:关于探索“孙吴热”病原体的研究。北野政次,杨柏林.屠刀下的马路
5、大-731在孙吴(之四).黑河日报 1985年8月28日第4版.,1940年建的731部队孙吴支队 （673部队）实验场遗址。,流行性出血热病原学,1976年李镐汪发现黑线姬鼠肺组织携带本病相关病毒 1978年首次成功分离 1981年我国宋干、严玉臣等黑线姬鼠分离到汉滩病毒（A9及A16株），当年分离到我国首批家鼠型抗原（R22） 确定一个型：在一个基因片段中25%的核苷酸序列与其他所有一致HV不同 确定一个亚型：5%24%不同 确定同一个亚型：差异小于4%,流行性出血热病原学,流行性出血热病毒（EHFV）属布尼亚病毒科（Bunyaviridae），汉坦病毒属（Hantavirus，HV），现
6、统称汉坦病毒（HV）。本病毒为有膜RNA病毒，形态有圆形，或卵圆形，病毒核心为基因组RNA和核壳，外层为脂质双层包膜，表面是糖蛋白，直径70210nm。,病原学（Etiology）,RNA病毒， 圆形或卵圆形 有核心，双层包膜、 外膜有突,流行性出血热病原学,病毒的基因组、结构蛋白及其功能：汉坦病毒的基因组由L、M和S三个片段组成。 S片段编码病毒核蛋白，有较强的免疫原性和稳定的抗原决定簇。核蛋白可诱导机体产生非中和抗体，有利于早期诊断。,流行性出血热病原学,M基因编码膜蛋白，分为G1和G2。G1区有抗原决定簇的主要部位，毒力基因可能也在G1区 膜蛋白可能是产生中和抗体、血凝抑制抗体、细胞融合
7、和细胞免疫等的主要功能部位。 L片段编码病毒多聚酶（或转录酶）蛋白，在病毒复制中起主要作用。,流行性出血热病原学,汉坦病毒的血清分型 ： 型-汉滩病毒（Hantaan virus HTNV），病毒分离来自韩国的黑线姬鼠，又称野鼠型。病情属重型。 型-汉城病毒（Seoul virus SEOV）,病毒分离来自韩国汉城褐家鼠和日本实验室大鼠，又称家鼠型，病情属中型. 我国以 、型为主,流行性出血热病原学,型是普马拉病毒（Puumala virus PUUV），病毒分离来自芬兰棕背鼠，主要宿主动物是欧洲棕背，流行于北欧地区。病情属轻型。 型是希望山病毒（Prospect Hill virus PHV
8、），病毒分离来自美国草原田鼠，主要宿主动物是美国田鼠，又称田鼠型，但迄今未见致病。以上4个血清型已被WHO认定。,流行性出血热病原学,近年来又发现汉坦病毒新的血清型，贝尔格莱德-多布拉伐病毒（Belgrade-Dobrava Virus）;泰国病毒（Thai virus Thaiv）;索托帕拉雅病毒（Thottapatayam virus TPMV）;莫尔托-卡尼翁病毒（Muerto-Canyon virus）等;未被WHO认定。,病原学（3）,敏感的细胞培养：Vero E6 IgM抗体发病13天检出，56病日达到高峰，10-14病日开始下降，半年后多转为阴性。 IgG抗体，一般在病后10-1
9、4天达到高峰，以后仍继续升高，半年后可检出高滴度抗体，其后，可缓慢降低，但多可长期存在。 黑线姬鼠接种HV10天后试验（尿、粪便、唾液排毒）： 查出病毒时间：血液（712天）、唾液（940天）、尿（9360天）、粪便（1240天）、肺（12180天）、肾（1518天）、唾液腺（1240天）腮腺（1246天）。 将HTNV阳性鼠的血、尿、粪便涂布于布、纸、草片上，在PH6.57.5、415条件下，48h仍有感染性。病毒滴加于水、米饭和馒头中48h仍有较强感染性。,图注：汉滩病毒的超薄切片以及它的负染原始型EHF病毒（汉滩76-118株），感染Vero-E6细胞14天后的超薄切片。细胞间隙中见到的
10、病毒颗粒从形态上与中国分离的EHF病毒相同，细胞病变也相似，在粗面内质网（RER）系统增生的同时，次级溶酶体增多，胞浆基质内微管（Mt）和微丝（Mf）也显著增多。插图分别用负染（左）,流行性出血热病原学,理化特性 本病毒对脂溶剂敏感，乙醚、氯仿、丙酮、苯、氟化碳，去氧胆酸盐等均可灭活。一般消毒剂及戊二醛也可灭活。在pH5.0以下，温度601小时，紫外线照射30分钟可使之灭活。,流行性出血热流行病学,流行病学 传染源（1）,鼠类是主要传染源。黑线姬鼠是亚洲地区的主要传染源，欧洲棕背是欧洲地区的主要传染源。在国内农村的主要传染源是黑线姬鼠和褐家鼠。东北林区的主要传染源是大林姬鼠。城市的主要传染源是
11、褐家鼠，实验动物室的主要传染源是大白鼠。此外，黄胸鼠、小家鼠、巢鼠、普通田鼠等亦可为本病的传染源。 迄今世界上已发现173种陆栖脊椎动物感染HV，我国发现67种。 我国EHF发病数占全世界的90%以上，九十年代以来全国发病数波动在5万-6万例之间。,流行性出血热相关鼠种,社鼠,小家鼠,大仓鼠,流行性出血热相关鼠种,黑家属,流行性出血热相关鼠种,鼢鼠,流行性出血热相关鼠种,花鼠,流行性出血热相关鼠种,臭句青：属于食虫目，体重40-60克，体细长，吻尖，耳较大，尾基部粗，末端细。全身烟灰色，体侧有臭腺，可散发特殊臭味。家野两栖。,流行性出血热相关鼠种,东方田鼠：中型野鼠，成鼠体长可达150，尾长略
12、超过体长的1/3。后足有5个足垫。背部黑褐色，腹部灰白色，尾毛上下两色。喜居潮湿处，故称沼泽田鼠。善游泳，可潜水。,流行性出血热相关鼠种,巢鼠（Micromys minutus Pallas）,流行性出血热相关鼠种,棕背平：中小型野鼠，体型粗胖，尾短而细，仅为体长1/3；耳大，四肢较短。背部红棕色，体侧及腹部灰白色，尾毛上灰黑，下灰褐色。喜居林区地势高而干燥处。每年繁殖2-4次，每胎4-13只。,流行性出血热相关鼠种,红背平：脚掌前部有毛，耳较小，匿于毛下；夏毛背部锈红或棕红，腹部污白，尾毛上侧与背毛近似，下侧土黄；冬毛较浅，背部锈红色的毛区变窄，尾的下侧呈白色。喜居于低洼潮湿处。每年2-3胎
13、，每胎5-6只。,流行性出血热相关鼠种,黑线仓鼠,流行性出血热相关鼠种,褐家鼠：实验大白鼠是褐家鼠的变种，成鼠体重150左右，最重可达850；多疑；每年繁殖6-8次，每胎7-10只，寿命可达2年。,流行性出血热相关鼠种,黑线姬鼠:体长65117，喜居于向阳、潮湿、近水处；每年繁殖35胎，每胎57只；仔鼠约需3个月成熟，平均寿命一年半。,流行性出血热相关鼠种,黄喉姬鼠,流行性出血热相关鼠种,小林姬鼠,流行性出血热相关鼠种,五趾跳鼠,流行性出血热相关鼠种,大林姬鼠：体型比黑线姬鼠粗壮，耳较大，前折及眼，前后足均有6个掌垫。背部无条纹，腹部灰白色，尾毛上棕黑而下白。,流行性出血热相关鼠种,三趾跳鼠,
14、流行病学 传播途径,1 呼吸道传播：即通过携带病毒的鼠类的排泄物（尿、粪便、唾液）污染尘埃形成的气溶胶吸入，被认为是主要的传播方式。 2 伤口传播：即鼠类的排泄物、分泌物由破损的皮肤或粘膜侵入人体。 3 消化道传播：HV可在水和食物中存活较长时间，进食被HV污染的水和食物，经口腔或消化道粘膜发生传播。 4 虫媒传播：带病毒的革螨、恙螨的叮咬。已证实螨体可分离出病毒，病毒可经卵传代，但其在传播中的实际意义还有待进一步确证。 5 垂直传播：孕妇可通过胎盘将病毒传给胎儿。 尚未发现人人传播和医院内传播。,流行病学 易感人群（1）,不同性别、年龄、职业和种族的人群对汉坦病毒具有普遍的易感性，均能引起发
15、病，但感染病毒后仅小部分人发病，大部分呈隐性感染状态。国内监测结果证实：家鼠型疫区人群自然感染率最高，其次为混合型疫区，姬鼠型疫区最低。 性别分布：人群隐性感染率，姬鼠型和混合型疫区男性高于女性；而家鼠型疫区则女性高于男性。 年龄分布：在姬鼠型疫区和以姬鼠型为主的混合型疫区，以1645岁人群隐性感染率高，06岁及60岁以上较低；但家鼠型疫区则以36岁以上的隐性感染率高，015岁的也有较多的感染。 职业分布：农民隐性感染率较高，其次为中小学生和工人，其他职业感染较少。,流行病学 易感人群（2）,隐性感染者IgG抗体滴度1：101：80者占90%以上，说明自然隐性感染者抗体滴度绝大多数处于较低水平
16、。该病病后可获得持久性免疫力，极少见到二次感染病例的报道。 病后可获持久而稳固免疫力，极少见二次感染报告，短者一年，长者达36年以上，重型病例比轻型病例持续时间长。,流行病学 流行特征（1）,本病广泛分布于亚洲、欧洲、非洲、南北美洲和大洋洲，包括中国、朝鲜，日本、苏联、芬兰，丹麦、瑞典、挪威、荷兰、波兰，捷克斯洛伐克、匈牙利、罗马尼亚、保加利亚、前南斯拉夫、希腊、瑞士、比利时、英国、法国等78个国家。 我国目前除青海、新疆外，其他省、自治区、直辖市均有病例发生。 国家双峰：春（夏）峰（36月），（秋）冬峰（10月次年1月） 我省双峰：春（夏）峰（46月），（秋）冬峰（10月12月）,世界动物感染汉坦病毒的分布,19302002年肾综合征出血热报告病例在世界的分布,中国各省（直辖市、自治区） 流行性出血热病例首发年,中国流行性出血热疫区19851995年病人血清学分型结果,19502004年肾综合征出血热 的发病率和病死率,
