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1、ER 阳性 HER-2 阴性 (Luminal A 型)乳腺癌的辅助化疗策略福建省肿瘤医院乳腺内科 刘 健 李娜妮 陈心华 洪 熠 李重颖激激素素受受体体阳阳性性乳乳腺腺癌癌约约占占乳乳腺腺癌癌的的 75%80%， ，其其中中 ER阳阳性性 HER-2 阴阴性性(luminal A 型型)乳乳腺腺癌癌约约占占 65%70%1。 。NCI、 、NCCN 和和 St.Gallen 等等世世界界性性权权威威 指指南南 对对 ER 阳阳性性乳乳腺腺癌癌的的辅辅助助化化疗疗指指导导原原则则不不尽尽相相同同， ，对对于于 ER 阳阳性性 HER-2阴阴性性(luminal A 型型)乳乳腺腺癌癌是是否否需
2、需要要辅辅助助化化疗疗以以及及选选择择何何种种化化疗疗方方案案， ，目目前前尚尚无无统统一一标标准准。 。 2009 年年 St.Gallen 专专家家共共识识 2中中的的早早期期乳乳腺腺癌癌辅辅助助化化疗疗策策略略与与以以往往不不同同， ，主主要要根根据据 ER和和 HER2 状状态态将将乳乳腺腺癌癌分分为为三三组组， ，即即 HER2 阳阳性性乳乳腺腺癌癌、 、三三阴阴性性乳乳腺腺癌癌和和 ER 阳阳性性 HER-2 阴阴性性乳乳腺腺癌癌； ；原原则则上上对对于于HER2 阳阳性性乳乳腺腺癌癌采采取取曲曲妥妥株株单单抗抗和和化化疗疗联联合合为为主主治治疗疗， ，对对于于三三阴阴性性乳乳腺腺
3、癌癌以以化化疗疗为为主主， ，但但对对于于 ER 阳阳性性 HER-2 阴阴性性乳乳腺腺癌癌， ， 共共识识 建建议议要要参参考考临临床床病病理理学学特特征征、 、生生物物学学特特征征以以及及基基因因表表型型等等特特点点加加以以选选择择治治疗疗方方案案， ，目目前前尚尚缺缺乏乏标标准准治治疗疗。 。以以下下就就近近年年来来尤尤其其是是 2009 年年 ASCO 上上有有关关 ER 阳阳性性 HER-2阴阴性性亚亚型型乳乳腺腺癌癌的的研研究究进进展展进进行行综综述述： ：一一、 、早早期期乳乳腺腺癌癌辅辅助助化化疗疗的的演演进进乳乳腺腺癌癌辅辅助助化化疗疗的的目目的的是是杀杀灭灭亚亚临临床床病病
4、灶灶， ，辅辅助助化化疗疗效效果果必必须须经经过过长长期期随随访访才才能能评评估估， ，因因此此， ，循循证证医医学学的的证证据据是是推推动动乳乳腺腺癌癌辅辅助助化化疗疗不不断断进进步步的的动动力力和和指指导导临临床床实实践践的的依依据据。 。三三十十年年来来乳乳腺腺癌癌辅辅助助化化疗疗在在形形式式和和内内容容上上都都取取得得长长足足的的进进步步： ：70 年年代代以以 Gianni Bonadonna 发发明明的的 CMF 方方案案为为代代表表3标标志志着着早早期期乳乳腺腺癌癌辅辅助助化化疗疗循循证证医医学学的的开开端端， ，30 年年的的随随访访结结果果表表明明， ，乳乳腺腺癌癌辅辅助助化
5、化疗疗组组的的无无病病生生存存和和总总生生存存均均高高于于单单纯纯手手术术组组， ，CMF 辅辅助助方方案案化化疗疗使使复复发发风风险险降降低低了了 34%(P=0.005)， ，死死亡亡风风险险降降低低了了 22%(P=0.04)。 。80 年年代代的的蒽蒽环环类类药药物物又又将将早早期期乳乳腺腺癌癌辅辅助助化化疗疗效效果果推推进进一一大大步步， ，NSABP B-154研研究究结结果果发发现现乳乳腺腺癌癌术术后后行行 AC 方方案案辅辅助助化化疗疗 4 周周期期的的疗疗效效与与CMF 方方案案化化疗疗 6 周周期期的的疗疗效效相相同同； ；EBCTCG5对对 14000 例例的的分分析析结
6、结果果表表明明， ，含含蒽蒽环环类类的的化化疗疗方方案案与与 CMF 方方案案化化疗疗比比较较， ，复复发发及及死死亡亡危危险险分分别别降降低低了了 11%及及 16%， ，5 年年及及 10 年年的的死死亡亡率率绝绝对对值值分分别别降降低低了了 3%及及 4%。 。90 年年代代的的紫紫杉杉类类药药物物问问世世是是乳乳腺腺癌癌药药物物治治疗疗的的又又一一个个里里程程碑碑， ，Nowak6发发表表了了含含紫紫杉杉类类方方案案和和与与不不含含紫紫杉杉类类方方案案的的 meta 分分析析结结果果： ：20 个个临临床床研研究究平平均均随随访访 54.6 月月， ，19943 例例乳乳腺腺癌癌可可进
7、进行行 DFS 分分析析， ，17056 例例乳乳腺腺癌癌可可进进行行 OS 分分析析， ，与与非非紫紫杉杉类类组组比比较较， ，紫紫杉杉类类组组复复发发风风险险下下降降 19% (HR=0.81， ，95%CI： ：0.750.86， ，P5.4 的的乳乳腺腺癌癌 15 年年生生存存率率分分别别为为80%、 、42%和和 13%。 。随随着着医医学学分分子子生生物物学学的的进进步步， ，乳乳腺腺癌癌分分子子分分型型、 、基基因因分分型型是是传传统统病病理理学学分分型型的的发发展展与与补补充充。 。Perou1等等根根据据乳乳腺腺癌癌的的分分子子特特征征(ER、 、PR、 、HER-2 状状态
8、态等等)将将乳乳腺腺癌癌分分成成不不同同亚亚群群， ，即即 Luminal A 型型(ER/PR+, HER-2-)、 、Luminal B 型型(ER/PR+, HER-2+)、 、HER-2 型型(ER-, PR-, HER-2+)、 、Basal-like 型型(ER-, PR-, HER-2-)和和 Normal-like 型型， ，它它们们所所占占的的比比例例分分别别为为： ：65%70%、 、10%、 、10%、 、10%15%。 。Luminal 亚亚型型是是乳乳腺腺癌癌的的最最常常见见类类型型， ，Badve8发发现现， ，Luminal A 亚亚型型患患者者的的生生存存预预后
9、后与与 FOXA1 基基因因相相关关， ，该该基基因因表表达达者者 DFS 明明显显延延长长(P=0.009)； ；Luminal B 亚亚型型 CK8、 、CK18 表表达达水水平平低低， ，对对三三苯苯氧氧胺胺(TAM)耐耐药药， ，而而对对芳芳香香化化酶酶抑抑制制剂剂(AIs)敏敏感感； ；Elli9发发现现在在 Luminal B 患患者者 AIs 有有效效率率可可高高达达 88%； ；St.Gallen 共共识识 建建议议对对于于早早期期 Luminal 亚亚型型乳乳腺腺癌癌患患者者可可采采用用单单独独内内分分泌泌治治疗疗， ，但但是是有有部部分分患患者者早早期期就就发发生生复复发发
10、转转移移。 。HER-2 阳阳性性是是指指 FISH 阳阳性性或或 IHC+； ；在在 HER-2 型型患患者者中中， ，ER+约约占占50%； ；与与 Luminal 亚亚型型患患者者相相比比， ，Carey10发发现现该该亚亚群群对对蒽蒽环环类类新新辅辅助助化化疗疗更更敏敏感感， ，AC 新新辅辅助助化化疗疗的的临临床床缓缓解解率率和和病病理理缓缓解解率率明明显显高高于于 Luminal 亚亚型型， ，分分别别为为 70%比比47%(P=0.0001)和和 36%比比 7%(P=0.01)； ；对对于于 HER2 型型临临床床上上常常采采用用曲曲妥妥株株单单抗抗加加化化疗疗的的治治疗疗方方
11、法法11， ，能能显显著著降降低低复复发发风风险险。 。三三阴阴型型(Basal-like， ，ER-, PR-, HER2-)乳乳腺腺癌癌起起源源于于乳乳腺腺导导管管基基底底细细胞胞， ，表表达达肌肌上上皮皮 CK5/6 和和 CK17， ，而而不不表表达达ER、 、PR 和和 HER-2； ；三三阴阴型型乳乳腺腺癌癌中中也也有有一一部部分分是是 ER+的的， ，约约占占 4%12； ；1601 名名乳乳腺腺癌癌患患者者的的研研究究中中13， ，三三阴阴性性乳乳腺腺癌癌患患者者占占 11.2%， ，随随访访 8.1 年年后后发发现现， ，5 年年内内三三阴阴性性乳乳腺腺癌癌远远处处转转移移风
12、风险险明明显显增增加加(HR=2.6， ，95% CI： ：2.03.5， ，P=0.0001)， ，尤尤其其是是前前 3 年年内内， ，死死亡亡风风险险也也明明显显增增加加(HR=3.2， ，95% CI： ：2.34.5， ，P=0.001)； ；Weshi14研研究究结结果果显显示示， ，ER-/PR-/HER2-患患者者无无事事件件生生存存期期(EFS)和和 OS 较较 ER+/PR+/HER2+患患者者明明显显缩缩短短(P=0.04， ，P=0.008)； ；三三阴阴性性乳乳腺腺癌癌目目前前没没有有标标准准治治疗疗， ，强强烈烈化化疗疗、 、紫紫杉杉类类、 、含含铂铂方方案案和和分分
13、子子靶靶向向治治疗疗等等正正在在研研究究中中。 。Normal-like 型型， ，即即“正正常常乳乳腺腺样样”群群， ，表表达达脂脂肪肪细细胞胞和和其其它它非非上上皮皮细细胞胞起起源源的的基基因因， ，高高表表达达基基底底上上皮皮细细胞胞基基因因， ，由由于于它它同同时时高高表表达达基基底底细细胞胞基基因因， ，该该型型在在 Basal-like 中中分分布布较较多多15， ，预预后后不不良良。 。乳乳腺腺癌癌的的分分子子分分型型在在预预后后判判断断和和指指导导治治疗疗上上的的作作用用日日趋趋重重要要。 。三三、 、ER 阳阳性性 HER-2 阴阴性性(luminal A 型型)乳乳腺腺癌癌
14、辅辅助助化化疗疗中中存存在在的的问问题题2005 年年早早期期乳乳腺腺癌癌试试验验者者协协作作组组(EBCTCG)报报告告16： ：辅辅助助化化疗疗和和内内分分泌泌治治疗疗使使乳乳腺腺癌癌的的年年死死亡亡率率下下降降大大约约 20%。 。但但 NCI、 、NCCN 和和 St.Gallen 三三大大 指指南南 中中对对 luminal A 型型的的治治疗疗指指导导不不尽尽相相同同17， ，一一方方面面， ，ER 阳阳性性乳乳腺腺癌癌单单用用内内分分泌泌治治疗疗就就能能取取得得良良好好效效果果， ，但但即即便便早早期期， ，仍仍有有一一部部分分患患者者早早期期就就出出现现复复发发转转移移； ；另
15、另一一方方面面， ，ER 阳阳性性乳乳腺腺癌癌应应用用内内分分泌泌治治疗疗基基础础上上加加用用化化疗疗能能取取得得更更好好效效果果， ，但但其其中中相相当当一一部部分分存存在在过过度度治治疗疗。 。PACS-01 试试验验18的的亚亚组组分分析析： ：ER 阳阳性性的的早早期期乳乳腺腺癌癌患患者者不不能能从从含含紫紫杉杉类类药药物物的的方方案案中中获获益益。 。IBCSG(International Breast Cancer Study Group) trial IX的的结结果果19： ：ER(+)乳乳腺腺癌癌患患者者 CMF 辅辅助助化化疗疗加加 TAM 与与单单用用 TAM 的的比比较较
16、， ，未未能能从从辅辅助助化化疗疗中中受受益益， ，ER 表表达达中中、 、高高组组亦亦未未能能从从 CMF 辅辅助助化化疗疗中中受受益益。 。BCIRG001、 、CALGB9344、 、GECAM、 、TACT 四四组组试试验验的的mata 分分析析发发现现： ：对对于于 ER 阳阳性性、 、HER-2 阴阴性性的的早早期期乳乳腺腺癌癌患患者者不不能能从从含含紫紫杉杉类类药药物物的的方方案案中中获获益益。 。EBCTCG 的的最最新新数数据据16： ：接接受受 CMF 方方案案为为主主和和含含蒽蒽环环类类为为主主术术后后辅辅助助治治疗疗的的 10 年年复复发发率率分分别别是是 36.5%和和 31.8%(P=0.00001)， ，死死亡亡率率分分别别是是 27.1%和和 22.4%(P=0.00004)， ，其其中中 ER 阴阴性性患患者者的的死死亡亡率率分分别别是是 36.5%和和 30.4%(P=0.0005)， ，ER 阳阳性性患患者者
