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1、少腹逐瘀汤治疗寒凝血瘀证原发性痛经 的临床研究,学 生 孙桂芳 指导老师 王佩娟教授,目 录,研究背景与意义,研 究 方 案,研 究 结 果,讨 论,结 论,研究背景与意义,研究背景与意义,西医治疗主要以止痛为目的，诸多不良反应限制了其应用。 少腹逐瘀汤是该证型的经典方，疗效确切。 大量研究表明血瘀证存在凝血功能的改变，但凝血四项在血瘀证中的确切变化尚无定论，对少腹逐瘀汤作用机制的临床研究较少。 前期动物实验表明，少腹逐瘀汤的机制包括：1抑制COX-2酶活性而降低PGF2 ；2改善凝血功能：延长TT、PT和APTT，抑制血小板聚集；3影响血液流变学指标，使血液循环畅通；4改善卵巢功能，调节异常
2、的激素水平；5调节机体免疫功能。 本试验拟观察少腹逐瘀汤对寒凝血瘀证原发性痛经的疗效，并对其对凝血四项的影响进行探讨，以填补凝血功能方面临床研究的不足，为其治疗该病提供客观的临床依据。,研 究 方 案,研究方案,评价少腹逐瘀汤治疗原发性痛经(寒凝血瘀证)的疗效，并探索它对凝血四项(APTT、TT、PT和FIB)的影响。采用随机分组的原则，将2010年9月至2011年11月期间60例符合纳入标准的南京中医药大学在校学生患者随机分为治疗组30例，对照组30例。,试验目的,试验设计,研究方案,临床表现特点：青春期及未生育妇女多见，经前12天开始，以行经第1天达高峰，可呈阵发性痉挛性或胀痛伴下坠感，严
3、重者可放射到腰骶部、肛门、阴道、股内侧。甚至可见面色苍白、出冷汗、手足发凉等晕厥之象。 妇科检查(未婚妇女只做肛诊检查)：生殖器官无明显器质性病变。 理化检查：B超检查生殖器官无明显器质性病变。 主症：经前或经期小腹冷痛，得热痛减，或伴胀痛拒按。 次症：月经量少或经行不畅；经血黯而有瘀块；畏寒手足欠温；冷汗淋漓；肛门坠胀；恶心呕吐；舌黯苔白；脉沉紧。 主症必备，次症具备2项以上，结合舌脉即可诊断。,西医诊断标准,中医辩证标准,研究方案,研究方案,研究方案,目测类比定级法(VAS) 采用 0-10数字疼痛强度分级法 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0无痛, 1-3为轻度疼痛, 4-
4、6为中度疼痛, 7-9为重度疼痛 10为极重度疼痛。,疼痛评价标准,研究方案,符合原发性痛经诊断标准及中医寒凝血瘀证辨证标准； 连续3个月经周期以上的原发性痛经史，疼痛强度评级(目测类比定级法)4级； 年龄在1840岁之间； 月经周期规则，在21 35天内； 知情同意，志愿受试；获得知情同意书过程应符合GCP规定。,纳入病例标准,研究方案,： 西医诊断属继发性痛经、经检查证实由盆腔炎、子宫内膜异位症、卵巢病变等所致痛经，或中医辨证不属于寒凝血瘀证的患者； 疼痛强度评级(目测类比定级法)4级； 月经周期不规则； 伴有严重心血管、肝、肾和造血系统等有原发性疾病； 精神病患者； 下列实验室指标异常：
5、 ALT超过正常值上限2倍以上。 有临床意义的心律失常。 BUN、Cr高于正常值上限者20%以上。 WBC低于正常值下限5 %以下。 过敏体质者(指对两种以上的药品或食品过敏或本次试验用药已知成份过敏)。 不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。,排除病例标准,研究方案, 误诊、误纳； 符合排除标准； 未曾用药者； 治疗后无任何访视记录者； 由于使用某种禁用的药物，以致无法评价药效。 病人自行退出； 失访； 研究者令其退出(依从性差；出现夹杂症；严重不良事件)；,剔除病例标准,退出（脱落）病例标准,研究方案,治疗药品：少腹逐瘀汤 当归9g，川芎3g，赤芍6
6、g，肉桂3g，小茴香1.5g， 五灵脂6g，没药3g，蒲黄9g，延胡索3g，干姜3g。 由江阴天将药业有限公司分装 对照药品：月月舒冲剂，由河南宛西制药股份有限公司生产，批号：国药准字Z41021972。 止痛备用药：当患者VAS7分时，可口服布洛芬缓释胶囊，（规格：每粒0.3g)，由珠海润都民彤制药有限公司生产，批号：20100401。 疗程：连续用药3个周期，停药后随访3个周期。,试验药品,研究方案,治疗组：少腹逐瘀汤口服，1剂/次，2次/日。第1周期于月经第1天服用，连服5天，第2、3周期于经前5天开始服用，连服10天。 对照组：月月舒冲剂口服，1包/次，2次/日，第1周期于月经第1天开
7、始服用，连服5天，第2、3周期均于经前5天开始服用，连服10天。 止痛备用药：当患者疼痛不能忍受，强度VAS7分时允许自行服用布洛芬胶囊，1粒/次，2次/日。必须在格式病案中加以说明服用时间、剂量。 疗程：连续用药3个周期，停药后随访3个周期。,使用方法,研究方案,(1)诊断性观测：妇检(未婚者只做肛检)及B超。 (2) 疗效性观测：疼痛强度评分、中医证候评分。6个周期月经结束各记录疼痛强度评分及中医证候评分1次。 (3)血液中效应指标：APTT、TT、PT及FIB，分别于第1周期治疗前及第2、3周期3次月经来潮12小时内疼痛时各测定1次。 (4)安全性观测 实验室指标：血尿常规、肝肾功、心电
8、图，治疗前后各一次； 一般项目：体温、心率、呼吸、血压，治疗前后各一次； 不良反应：局部、全身不良反应(随时记录)；,观测项目,研究方案,痊愈：治疗后中医证侯积分较治疗前减少95% 显效：治疗后中医证侯积分较治疗前减少70% 有效：治疗后中医证侯积分较治疗前减少30% 无效：治疗后积分较治疗前减少30%，甚至增加。 附：疗效指数计算法： 疗效指数 = 100%,中医证候疗效评价标准,研究方案,采用SPSS16.0统计软件进行统计分析。根据观察指标及数据的不同，所有计量资料均以平均数标准差表示。 满足正态性方差齐性采用t检验， 不满足正态性方差齐性采用Wilcoxon秩和检验； 重复测量资料行方
9、差分析； 单向无序分类资料采用卡方检验； 单向有序分类资料采用Wilcoxon秩和检验， 采用=0.05作为检验水准。,统计分析,研 究 结 果,研究结果,根据纳入病例标准及排除病例标准，将收集的60例患者随机分为治疗组30例和对照组30例。 两组患者的年龄、病程、治疗前VAS评分及中医证候评分均无显著性差异（P0.05），具有可比性。,一般资料,研究结果,注： 1：治疗组第三周期与治疗前相比：P=0.0002：对照组第三周期与治疗前相比：P=0.0001：治疗组第六周期与治疗前相比：P=0.0002：对照组第六周期与治疗前相比：P=0.0001：治疗组第六周期与第三周期相比：P=0.000
10、2：对照组第六周期与第三周期相比：P=0.001可见，两组的第3周期及第6周期与治疗前相比疼痛强度均明显减轻（ P0.05 ）；而第6周期均较第3周期明显加重（ P0.05 ） ，表明两组减轻疼痛的近远期疗效均较好，但持久性欠佳。,两组患者VAS评分组内比较,研究结果,可见第3周期两组间及第6周期两组间VAS评分比较均无统计学差异(P0.05)，说明两组第3周期与第6周期疼痛强度的改善均相当。,两组患者VAS评分组间比较,研究结果,注：1：治疗组第三周期与治疗前相比：P=0.0002：对照组第三周期与治疗前相比：P=0.0001：治疗组第六周期与治疗前相比：P=0.0002：对照组第六周期与治
11、疗前相比：P=0.0001：治疗组第六周期与第三周期相比：P=0.0002：对照组第六周期与第三周期相比：P=0.001可见，两组第3周期及第6周期与治疗前相比中医证候均明显改善（ P0.05 ）；而第6周期均较第3周期明显加重（ P0.05 ） ，表明两组改善中医证候的近远期疗效均较好，但持久性欠佳。,两组中医证候评分组内比较,研究结果,可见第3周期两组间及第6周期两组间中医证候评分均无统计学差异(P0.05)，说明第3周期及第6周期两组改善中医证候的疗效均相当。,两组中医证候评分组间比较,研究结果,两组中医证候近期疗效比较,两组中医证候近期疗效无统计学性差异（P0.05），说明两组改善中医
12、证候的近期疗效相当。,两组中医证候远期疗效比较,两组患者中医证候远期疗效无统计学差异（P0.05），说明两组改善中医证候的远期疗效相当。,研究结果,治疗组中医证候近远期疗效比较,治疗组中医证候近远期疗效有显著性差异（P0.05），说明治疗组远期疗效明显低于近期疗效。,对照组中医证候近远期疗效比较,对照组中医证候近远期疗效有显著性差异（P0.05），说明对照组远期疗效明显低于近期疗效。,研究结果,治疗组凝血四项结果分析,由上表可见，APTT治疗前后具有显著性差异(P0.05)，说明治疗后APTT显著延长；PT治疗前后具有显著性差异(P0.05)，说明治疗后PT显著缩短；TT、FIB治疗前后均无显
13、著性差异(P0.05)，说明治疗前后TT及FIB均无明显变化。,研究结果,安全性观察,两组治疗前后均进行了三大常规及肝肾功检查，未发现明显异常。服药期间出现一例患者第2周期第2天服药后1小时余突发腹部剧烈绞痛，询问病史，既往有“肾结石”病史，且非月经期曾有类似病史发作数次，休息后均自行缓解。急诊予以全腹部CT平扫+加层，未见明显异常。血常规检查示白细胞14109/L，中性粒细胞比率92.4%，2小时后腹痛自行缓解，次日复查血常规各项指标均正常范围，经专家分析腹痛乃因肠痉挛所致，与试验药物无关。其余患者均未发生药物的不良反应，说明少腹逐瘀汤内服治疗寒凝血瘀证原发性痛经安全可靠。,讨 论,现代研究
14、对原发性痛经的认识：,痛 经,原 发 性,继 发 性,经期挛痛，B超检查阴性,神经-内分泌异常,子宫结构异常,细胞内Ca2+超载，Mg2+不足,氧自由基增多、超氧化物歧化酶减少,免疫、遗传及其它因素,痛阈降低,盆腔炎,子宫内膜异位症,子宫肌瘤,PGF2、 PGE2 、 COX-2 、 AVP 、OT ET-1、NO 5-HT 、 -EP、 E2 、PNGF 、OFQ,血瘀证,血管内皮细胞形态的改变,微循环障碍,凝血指标异常,血液流变学异常,血管内皮细胞内分泌异常,血小板功能亢进,血流动力学改变,卵巢形态与功能改变,炎症、纤维化、老化及 免疫异常,微量元素改变,基因表达异常,血管的改变,血液改变
15、,一般治疗,药物治疗,原发性痛经,寒凝血瘀,疼痛,无,钙离子 拮抗剂,西医治疗方案：,手术治疗,非甾体类 抗炎药,解痉 药,避孕 药,维生 素,物理疗法,腹腔镜下子宫 神经部分切除术,神经阻 滞法,宫颈管 扩张术,中医对原发性痛经寒凝血瘀证的认识,痛经,气滞血瘀证,寒凝血瘀证,肾虚血瘀证,起居不慎感寒,过食生冷寒凉,久居寒湿之地,寒凝血瘀（本）,疼痛（标）,湿热血瘀证,气血虚血瘀证,讨 论,少腹逐瘀汤方药分析诸药合用，共奏温经散寒、活血化瘀止痛之功，则疼痛解而病自愈。,肉桂、干姜、小茴香,温经散寒止痛,蒲黄、五灵脂,活血散瘀止痛,延胡索、没药、川芎,活血行气止痛,当归、赤芍,养血活血止痛,少腹
16、逐瘀汤的作用机制,少腹逐瘀汤,抑制COX-2 酶活性而降低PGF2,拮抗缩宫素及催产素引起的子宫收缩,升高NO水平，降低细胞内Ca2+水平,改善微循环障碍,止痛更治痛,改善凝血功能,影响血液流变学指标,改善卵巢的内分泌功能,抗炎及调节机体免疫功能,结 论,结论,本研究结果表明少腹逐瘀汤减轻疼痛及改善中医证候的近远期疗效均与月月舒相当，远期疗效均低于近期疗效； 可显著延长APTT，通过影响内源性凝血起到活血化瘀的作用。 安全性好，服药期间未发现不良反应。,存在的不足,观察的样本量较小； 未将前列腺素列为观察指标； 未设立健康空白对照组以观察原发性痛经血瘀证患者的凝血四项变化，未观察对照组凝血四项的变化，作为评价少腹逐瘀汤活血化瘀效果的对照； 本课题前期动物实验研究结果表明少腹逐瘀汤可延长PT，而临床研究结果与此不符，未能对此进行深入的研究。,
