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1、皖南医学院 病理生理学教研室,2003.3,发热,fever,发热的典型表现,体温上升期,皮肤苍白、四肢冷厥 “鸡皮” 恶寒 寒战,高峰期,自觉酷热 皮肤干燥、发红,退热期,出汗、皮肤血管扩张,?,第1节 概述 发热：由于致热原的作用使调定点上移引起调节性体温升高（超过0.50C）。 体温的相对稳定是在体温调节中枢的调控下实现的。 高级中枢 视前区下丘脑前部 (POAH) 次级中枢 延髓、脊髓，对体温信息有整合作用 调定点学说(Set Point, Sp ),月经前期 生理性 剧烈运动 体温升高 应激 发热 ：调节性体温升高-调定点上移 病理性 过热： 非调节性体温升高-调定点未 移动，而是体
2、温调节障碍 中枢损伤 散热减少：中暑、鱼鳞病 产热增多：甲亢,过热和发热的比较,过热 发热,无致热原 （体内因素 周围环境温度过高）,有致热原,病因,调定点无变化或损伤 效应器障碍,调定点上移,发病 机制,体温可很高，甚至致命,体温可较高，有热限,效应,物理降温,对抗致热原,防治 原则,第2节 病因和发病机制,发热激活物 机体 激活产内生致热源细胞 内生致热源（EP） 作用于体温调节中枢 中枢发热介质的释放 调定点上移 体温,外致热原 发热激活物（Ep诱导物） 体内产物,（一）外致热原： G+菌：葡萄球菌，链球菌，肺炎球菌，白喉杆菌 （代谢产物，全菌体） 1 细菌 G_菌： 大肠杆菌，伤寒杆菌
3、 （全菌体，胞壁-肽聚糖，脂多糖(LPS)） 分枝杆菌：结核杆菌,2 病毒： 流感V、麻疹V （全病毒体，血细胞凝集素）,3 真菌：白色念珠菌-全菌体，荚膜多糖，蛋白质,内毒素（ET）是常见的外致热源，分子量大，不易透过血脑屏障，耐高温，干热1600C、2h才能灭活，一般的方法难以清除，是血液制品和输液过程中的主要污染物。反复注射可产生耐受性，连续数日注射相同剂量的内毒素，发热反应逐渐下降。 体内注射ET 或 ET与产EP细胞 EP 培养,4 螺旋体：钩端螺旋体-钩体病 （溶血素、细胞毒因子） 回归热螺旋体-回归热 （代谢裂解产物） 梅毒螺旋体 （外毒素）,疟原虫：进入人体红细胞破裂后释放 裂
4、殖子和代谢产物 （疟色素）发热,（二）体内产物：1 抗原抗体复合物 2 类固醇 激活产Ep细胞 3.尿酸盐结晶、硅酸盐结晶,内生致热原（EP）： （一）定义： 由发热激活物激活产EP细胞 产生和释放的能引起体温升高的物质。是一组不耐热的具有致热活性的小分子蛋白质。,（二）内生致热原的种类： 1 白细胞介素-1（IL-1） . 产生IL-1的细胞：单核细胞，巨噬细胞，内皮细胞， 星状细胞，肿瘤细胞 等 属多肽类物质，17KD，作用于下丘脑外侧的受体 阻断剂为水杨酸钠 不耐热、70oC、30min丧失活性,支持依据： 微电泳法： 提纯IL-1 POAH 热敏神经元放电频率 散热 T 冷敏神经元放电
5、频率 产热 IL-1给鼠、兔iv 发热 小剂量 单相热 大剂量 双相热 ET引起的发热中，循环内也有大量IL-1,肿瘤坏死因子（TNF） 多种致热原诱导巨噬细胞、淋巴细胞产生和释放的一种小分子蛋白质；并能刺激单核细胞产生IL-1，有两种亚型，且都能人工重组，具有相似的致热活性；不耐热、700C、30min丧失活性 。 支持依据： TNF iv 发热，可被布洛芬阻断 一般剂量 单相热 大剂量 双相热 脑室内注射 发热，并伴有PGE,3 干扰素：（IFN）： 由白细胞产生的具有抗病毒、抗肿瘤作用的蛋白质；有多种亚型，其中与发热有关的是IFN、IFN；不耐热、600C、40min可灭活 。 支持依据
6、： IFN可引起人和动物发热，并有剂量依赖性； 可引起脑内或组织切片中PGE含量升高。 白细胞介素-6（IL-6）： 由单核细胞，成纤维细胞，内皮细胞分泌的细胞因子，能被ET、IL-1、TNF、PGF诱导。,支持依据： IL-6能引起各种动物的发热反应； iv或脑室内注射IL-6 T，可被布洛芬和吲哚美辛阻断; 动物发热期间，血浆或脑脊液中IL-6的活性; 用IL-1抗血清阻断LPS性发热，同时也抑制了IL-6的. 白介素2（IL-2） 也可诱导发热，但发热反应出现较晚；另外还可诱导人单核细胞产生TNF、IFN，因此有人认为IL-2可能是其他的EP间接引起发热。 其他 如：MIP-1、CNTF
7、、IL-8、ET等也被认为与发热有一定的关系,发热激活物（ET）和EP的种类的比较,ET,内源性致热原（EP） IL-1 TNF IFN MIP-1,来源 G-细菌 单核、M M 淋巴 单核,成分 磷脂多糖 糖蛋白 蛋白质 糖蛋白 肝素结合 蛋白质,分子量 10002000 1218 1725 1517 ? （KD）,耐热性 耐热 不耐热 不耐热 中度耐热 不耐热,致热 双峰热 双峰热 小：单峰热 单峰热 单峰热 大：双峰热 （剂量依赖）,耐受性 产生 不产生 不产生 产生 不产生,（三）内生致热原的产生和释放 1 产EP细胞：巨噬细胞类：巨噬细胞，单核细胞，肝星状细胞 肿瘤细胞类：白血病细胞
8、、何杰金病瘤细胞 其它：内皮细胞，淋巴细胞，神经胶质细胞等,2内生致热原的产生和释放的过程：有2种方式：,第一种方式 （在上皮细胞和内皮细胞） 发热激活物中的脂多糖（LPS） 血清中的LPS结合蛋白（LBP） 可溶性CD14 LPS-sCD14复合物 作用于受体 激活细胞 产生EP,第二种方式： （在单核细胞或巨噬细胞） LPS-LBP-mCD14复合物 激活细胞,LPS 跨膜蛋白（TLR） 信息导入细胞内 激活核转录因子 启动细胞因子的基因表达 合成内生致热原,三 体温调节机制 （一）调节中枢： 正调节中枢：POAH视前区下丘脑前部 负调节中枢： MAN中杏仁核 ，VSA腹中膈 （限制体温升
9、高）,（二）致热信号传入中枢的途径 血液循环系统的EP进入体温调节中枢可能的途径： 1 通过血脑屏障转运入脑： 在BBB的cap床部位分别存在有IL-1、IL-6、TNF的可饱和转运机制；, EP也可能从脉络丛部位渗入或易化扩散入脑，通过脑脊液循环到达POAH。 2 通过终板血管器OVLT作用于体温调节中枢： OVLT位于视上隐窝上方，紧靠POAH，是BBB的薄弱部位，存在有孔cap ，对大分子物质有较大的通透性 ； EP被巨噬细胞、神经胶质细胞膜受体识别结合 产生发热介质 POAH 发热 3迷走神经向体温调节中枢传递信号： 依据：切断膈下迷走神经后ipIL-1或ivLPS不再引起发热； 肝迷
10、走神经节旁神经上有IL-1受体。,EP,OVLT区,通过终板血管器OVLT作用于体温调节中枢,（三）发热中枢调节介质 热敏神经元 血温 放电频率 散热中枢（+） 散热 冷敏神经元 血温 放电频率 产热中枢（+） 产热 发热时， EP作用于体温调节中枢产生发热中枢介质引起调定点的改变 正调节介质 发热中枢介质 负调节介质,1.正调节介质 （1）前列腺素E 支持依据：PGE注入动物脑室 发热 EP注入脑室 体温升高，脑脊液中PGE EP+下丘脑 组织 合成、释放PGE PGE合成抑制剂有解热作用，同时脑脊液中 PGE也 不支持依据： PG特异拮抗物能有效抑制脑室内注入PGE引起的体温升高，但不能抑
11、制IL-1脑室内注入引起的体温升高；,将PGE注入POAH，3/4热敏神经元不受影响，1/2冷敏神经元不受影响； MIP-1的致热性不依赖于PGE。 Na+/Ca2+比值 依据： 动物脑室灌注 0.9%NaCl 体温 蔗糖溶液 体温不变 Ca2+ 体温 降钙剂EGTA 体温 cAMP EP 下丘脑Na+/Ca2+ cAMP增加 调定点上移 cAMP,证明一个因子与一个事件属于因果关系，关键是改变因子的浓度，事件的强度也随之改变。,以cAMP与发热的关系为例说明。,发热时，脑脊液中cAMP含量升高。,因果？伴随？, 磷酸二酯酶（PDE）抑制剂-茶碱（theophiline)能增高脑内cAMP含量
12、的同时，增强EP的发热效应；,PDE激活剂-尼克酸(nicotinic acid)则有相反的效应；,给动物注入二丁酰cAMP，动物迅速发热。, cAMP是EP性发热的中枢介质！,(4)促肾上腺皮质激素释放激素（CRH） 分布于室旁核和杏仁核，CRH不仅介导发热反应，还介导非体温性急性期反应。 支持依据： IL-1、IL-6均能刺激离体或在体下丘脑释放CRH，使动物脑温和结肠温度明显升高 CRH单克隆抗体中和CRH 抑制CRH作用 或CRH-R拮抗剂 抑制IL-1、IL-6等EP性发热 不支持依据：TNF、IL-1性发热并不依赖于CRH,（5）一氧化氮（NO） 与发热有关的可能机制： 作用于PO
13、AH、OVLT，介导发热时的体温上升 刺激棕色脂肪组织的代谢使产热增加 抑制发热时负调节介质的合成与释放,2.负调节介质 （1）精氨酸加压素（AVP） 下丘脑神经元合成的一种9肽后垂体激素，广泛分布于中枢神经系统的细胞体，轴突和神经末梢，以下丘脑视上核和室旁核含量最丰富，在下丘脑外区，尤其OVLT、VSA、MAN含量丰富。 依据： 把微量AVP引入VSA，能抑制ET性、PGE和IL-1性发热； 在不同的环境温度中，AVP的解热作用对体温调节的效应器产生不同的影响： 250C 加强散热 40C 减少产热,AVP拮抗剂可阻断AVP的解热作用 IL-1性发热可被AVP减弱，但脑内注射AVP拮抗剂可完
14、全抑制这种解热效应。 主要是通过V1受体起作用 AVP参与体温负调节的可能方式： 发热时，VSA、MAN分泌AVP AVP受体V1 POAH整合神经元 EP引起的发热 AVP抑制产EP细胞 EP合成 AVP弥散到OVLT区 AVP受体V2机制 降低 OVLT区对EP的通透性或结合力,（2）黑素细胞刺激素（MSH）（最强的解热物） 依据： 脑室内或静脉内注射MSH都有解热作用，并且在不影响正常体温的剂量下就表现出明显的解热作用。 在EP引起的发热期间，脑室中隔区MSH含量升高 内源性MSH能限制发热的高度和持续时间 MSH解热作用与增强散热有关 （3）脂皮质蛋白1 钙依赖性磷脂结合蛋白，在体内分布广泛，主要存在于脑、肺等器官中。 研究表明：GC发挥解热作用依赖于脑内脂皮质蛋白-1的释放； 向大鼠中枢内注射重组的脂皮质蛋白-1，可明显抑制IL-1、IL-6、IL-8、CRH诱导的发热。,四 调节方式 来自体内外的发热激活物 产EP细胞产生EP EP经血液循环到达颅内，POAH，OVLT附近 引起发热介质的释放 作用于相应的神经元 调定点上移 调整产热与散热 调节体温至与调定点相适应的水平 五 发热的时相 体温上升期 高温持续期 体温下降期,
